《药物所致风湿病（3）：血清病（常被误诊为过敏性紫癜）》
药物可以引起骨骼肌肉疼痛等风湿病症状，这往往带来误诊。
风湿科医生应该对药物副反应有清晰的认知，这样才能对主诉风湿病症状时，尽可能减少误诊。
此前我们讨论了「药物引起的风湿病（1）：药物性狼疮」和「药物引起的风湿病（2）：骨软化症」，今天我们讨论血清病。
一，血清病简介
血清病（serum sickness）的基本特征是：皮疹、发热、多关节痛或多发性关节炎，于首次接触致病药物后 1-2 周发生，并在停药数周内缓解。
这些表现跟风湿病极为相似。考虑到人群里有约 30% 人有低滴度的抗核抗体阳性，约 5% 人有类风湿因子阳性，那么血清病被误诊为系统性红斑狼疮，类风湿关节炎就很自然而然了。
因为有药物接触史，皮疹和关节痛等，因此也常常跟IgA血管炎（过去叫过敏性紫癜）混淆。
实际上，我们今天知道IgA血管炎并非过敏性疾病。这跟血清病这个典型过敏性疾病是完全的两码事。
传统上，血清病主要是生物大分子药物所致。当年用马血清作为抗毒素治疗白喉和猩红热，这可能带来一系列的药物副反应。von Pirquet 和 Schick 把这个现象命名为「血清病」。
但后续发现，有些病原体感染，一些小分子化合物也可以引起类似症候群。因此，现在也有了「血清病样反应」（serum sickness-like reactions，SSLR）这一词汇。
不过，也有医生提倡用「荨麻疹伴关节炎」代替术语「血清病样疾病」来描述这种（小分子化合物）药物诱发的综合征。但这个术语还不被广泛认可。
二，病因讨论
1，血清病
马或者兔血清来源的抗胸腺球蛋白（ATG）、羊超免疫 Fab 抗蛇毒血清、利妥昔单抗 (抗 B 细胞嵌合型小鼠单克隆抗体)、英夫利昔单抗 …… 甚至完全人源单克隆抗体药物也可以，比如阿达木单抗，奥马珠单抗等等。
罕见情况下，输血时反复暴露于同种异体的人血浆、昆虫螫伤、蚊虫叮咬、接种疫苗、使用过敏免疫疗法提取物等情况下也可以引发。
2，血清病样反应（SSLR）
青霉素、阿莫西林、头孢克洛和复方磺胺甲噁唑是最常涉及的药物。其中头孢克洛是最容易引发的。其他药物也可能；比如巴比妥类药物，卡托普利、环丙沙星，克拉霉素、氟西汀、伊曲康唑、胰岛素等等。
病毒感染也可引起类似 SSLR 的发热、皮疹和关节痛。这里就不再赘述。
已经有流感、破伤风、肺炎球菌疫苗等常用疫苗接种导致 SSLR 的报道，但很罕见。但是，医学研究所 (Institute of Medicine) 评估疫苗副作用后得出结论：「 没有充分证据支持或否定含白喉类毒素、破伤风类毒素或无细胞百日咳疫苗与血清病之间存在因果关系 」
三，临床表现
1，血清病
血清病的体征与症状在首次暴露于致病因素后的 1-2 周开始出现。既往有致病药物暴露的患者，出现得更早 (即，在接受致病药物后 1-7 日内)，并且疾病的发作更严重和更具「暴发性」。
几乎所有诊断为血清病的患者均会出现发热，且通常高于 38.5°C。血清病的发热特点是在同一日内从高峰恢复至正常。寒战不常见。发热呈间歇性，但不能预测时间规律。发热前和发热期间常有不适。
几乎所有诊断为血清病的患者均出现瘙痒性皮疹，这往往是最早的临床表现。皮炎通常在消除致病因素后持续几日至 2 周。黏膜不受累，这有助于区分血清病和临床其他类似疾病。荨麻疹、紫癜、麻疹样疹、丘疹或斑丘疹。掌红斑、网状青斑和甲周出血也有报道。
如果药物是通过肌内注射或皮下注射方式局部给药，则皮疹常从注射部位周围的区域开始出现。
这样的皮疹改变常常让医生误诊“过敏性紫癜”（即IgA血管炎）。但实际上，IgA血管炎压根就不是过敏性疾病。而血清病确是经典过敏性疾病。
根据笔者观察，很多血清病被我们的同行们误诊为“过敏性紫癜”（即IgA血管炎）。
除皮疹外，至少 2/3 的血清病患者有风湿病症状。常受累的关节包括掌指关节、膝关节、腕关节、踝关节和肩关节，但脊柱疼痛也有报道。颌部和颞下颌关节疼痛也有报道，尤其是 ATG 引起的血清病；也可能出现手臂和大腿肌痛。
虽然触诊压痛和活动时疼痛较常见且可能严重，但关节炎所致的肿胀和红斑仅见于少数患者。关节受累往往在开始出疹后发生，并在皮疹消退前消退。
还有其他临床表现。比如：头痛、颜面或四肢水肿、淋巴结肿大、肝脾肿大、胃肠道症状、周围神经病、肾脏病变等。
图1，血清病，参考 3
图2，血清病所致荨麻疹样改变，参考 1
图3，血清病，参考 4
2，血清病样改变
SSLR 的严重性通常不如典型血清病，可能出现关节痛、淋巴结肿大和荨麻疹性皮疹；发热不常见，若出现发热，则通常为低热。
不过儿童的关节痛可能比较突出，不少儿童会因此而不能行走。
（未完待续，后续讨论诊断、鉴别诊断、与治疗）
补充阅读：
《「过敏性紫癜」为何要改名？》
《跟IgA血管炎（过敏性紫癜）易混淆的皮肤小血管炎病变是怎样的疾病？》
参考资料：
1， Uptodate 临床顾问
2，《Rheumatology》（第 7 版）
3，《Habif’s Clinical Dermatology》 （第 7 版）
4，《Dermatology》（第 4 版）
