癫痫，是一种由大脑神经元异常同步放电所引发的慢性神经系统疾病。长期以来研究与治疗的重点始终聚焦于大脑本身。最新科学证据揭示，这场看似局限于颅内的“异常风暴”，实际上是一场涉及免疫细胞、胶质细胞与神经元之间相互作用的多方博弈。这场博弈的一个重要调控开关，竟隐藏在肠道——一个由数万亿微生物构成的“生态遥控器”，正通过“微生物-肠-脑轴”这一双向通讯网络，悄然左右着癫痫的发生与发展。

一     重新认识癫痫：不止于大脑的 “多方博弈”      癫痫发作的本质，是大脑内兴奋性神经递质（如谷氨酸）与抑制性神经递质（如γ-氨基丁酸GABA）失衡——前者过强、后者过弱，最终导致神经元异常放电。最新研究发现，这场“失衡危机”背后，存在更复杂的关联：

1    小胶质细胞的双重角色：       作为参与癫痫发生机制的核心细胞，小胶质细胞既是“炎症推手”，也是“神经卫士”。当大脑受刺激或损伤时，它会被激活并释放肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）、IL-6等促炎因子，这些因子的水平与癫痫发作频率、疾病严重程度直接相关，持续的神经炎症还会破坏血脑屏障，为癫痫反复发作创造条件；但在特定情况下，小胶质细胞又能释放转化生长因子、脑源性神经营养因子等物质，保护受损神经元、修复突触，打破“神经元损伤→癫痫难治→更严重损伤”的恶性循环。

二 、 三大通路：肠道菌群调控癫痫的“秘密通道”      肠道菌群并非“瞎指挥”，它们通过多条精准通路影响大脑，每一条都关乎癫痫发作的关键环节，形成系统性调控网络。

免疫炎症通路：神经炎症的远程调控器          肠道是人体最大的免疫器官，肠道菌群是调节全身免疫稳态的核心。其最直接的影响方式便是通过调节系统性炎症水平，进而“遥控”大脑中的小胶质细胞活性。

①菌群失衡的危害：当肠道菌群失衡时，肠道屏障会受损，细菌代谢产物脂多糖（LPS）可能进入血液，引发全身低度炎症，这种状态会刺激免疫系统产生更多的促炎细胞因子，并可能诱导辅助性T细胞17（Th17）等特定免疫细胞亚群的增殖——这与某些自身免疫相关性癫痫发病紧密相关。

②有益菌群的保护作用：肠道菌群的有益代谢产物——短链脂肪酸（SCFAs），如丁酸、丙酸和乙酸，能够穿透血脑屏障，直接作用于大脑。SCFAs是小胶质细胞功能的关键调节剂，能够维持其静息状态，抑制其过度活化。一旦菌群失衡导致SCFAs产量锐减，小胶质细胞便容易“失控”，释放更多炎症因子，加剧神经炎症，刺激癫痫发作。

③特定菌株的干预潜力：在这一通路中，脆弱拟杆菌BF839展现出强大的免疫调节潜力，“LPS/TLR4/NF-κB/MyD88”这一经典的炎症信号通路，从而减少TNF-α、IL-6等促炎因子的释放。

神经递质通路：重塑大脑“兴奋-抑制”平衡          从神经电生理的角度来看，癫痫发作的本质，是大脑里兴奋性神经递质（如谷氨酸）太强，而抑制性神经递质（如γ-氨基丁酸GABA）太弱，因神经递质不平衡导致的癫痫发作。而神经递质的合成和代谢主要合成来源于肠道菌群的分泌，也可以由肠道菌群代谢产物刺激胃肠的其他细胞生成。

①直接合成神经递质：多种肠道微生物，如:拟杆菌属（Bacteroides）和双歧杆菌属（Bifidobacterium）中的青春双歧杆菌是已知能合成神经递质GABA的主要肠道菌群。菌群失衡会让这种“抑制信号源”减少，直接打破大脑的神经递质平衡。

②神经递质前体代谢：肠道菌群的变化还会干扰神经递质前体的代谢过程，进一步打乱大脑中GABA与谷氨酸的比例，为癫痫发作埋下隐患。

这一点，在经典的生酮治疗中得到了印证。生酮饮食能治疗癫痫，关键在于它能调节肠道菌群——生酮治疗能够显著提升肠道中特定菌群的丰度，这些有益菌的增加，与大脑海马体中GABA/谷氨酸比值的显著升高呈正相关，从而恢复了大脑的抑制性信号，减少了神经元的异常放电。国内针对难治性癫痫儿童的研究也发现，难治性癫痫患儿普遍存在拟杆菌门（Bacteroidetes）减少等菌群失调现象，生酮治疗有效的儿童，其肠道菌群结构会趋于正常化。

神经保护通路：激活大脑“自我修复”能力          面对癫痫反复发作导致的神经元损伤，肠道菌群通过调控小胶质细胞，激活大脑的自我修复机制：

小胶质细胞的“双向调节能力”，依赖于肠道菌群的稳态。一旦菌群失衡，小胶质细胞可能长期处于“促炎模式”，丧失保护神经元、修复突触的功能，导致大脑自我修复能力下降；反之，当肠道菌群恢复平衡时，小胶质细胞能重新切换到“修复模式”，释放神经营养因子保护神经元。研究证实：小胶质细胞的损伤可以通过肠道微生物在一定程度上得到修护[25]。所以，通过微生态干预让菌群恢复平衡，或许能让小胶质细胞重新发挥“神经卫士”作用，为癫痫治疗找到新靶点。 [25] ERNYD,HRABÉDEANGELISAL,JAITIND,etal.Hostmi-crobiotaconstantlycontrolmaturationandfunctionofmicrogliaintheCNS[J].NatNeurosci,2015,18(7):965-977.

三 、微生态治疗干预的临床应用突破      基于肠-脑轴的机制，调节肠道菌群已成为难治性癫痫治疗的新方向，两大手段已在临床中展现出潜力。

01   生酮治疗      自1921年用于癫痫治疗以来，生酮治疗已帮助无数患者，但直到近十年，其背后的微生态机制才被揭示。2018年在韩国举办的第六届国际生酮饮食会议上报道了揭示了生酮饮食治疗癫痫的作用机制和饮食改变肠道菌群相关。一项发表在权威期刊《Cell》上的一项研究鉴定出在生酮饮食抗癫痫作用中起着重要作用的特定肠道细菌，分别是Akkermansiamuciniphila和Parabacteroides，并认为这两种细菌是提供抗癫痫保护的关键。这一发现，也为开发“模拟生酮治疗效果”的微生态疗法（比如补充能提升GABA/谷氨酸比值的益生菌）提供了思路。

02   脆弱拟杆菌BF839：难治性癫痫的“新希望”      对于尝试多种抗癫痫药物仍效果不佳，或因各种原因无法手术的难治性癫痫患者，一种名为“脆弱拟杆菌BF839”的二代益生菌，正逐渐进入临床视野，作为辅助治疗带来新的可能。使用脆弱拟杆菌839治疗癫痫的作用机理：精准靶向的双重作用机制，通过临床深入研究揭示了BF839治疗癫痫的“双重武器”:一方面,修复受损的肠黏膜屏障,从源头阻断细菌异位和促炎因子入血的路径;另一方面,通过突出的免疫调节功能,在“肠-脑轴”的双向调控中发挥作用,减少脑部炎症反应,从而改善癫痫症状及共患病。这种“标本兼治”的作用模式，为癫痫治疗提供了全新思路。

该菌株由我国科学家张季阶于1983年发现并鉴定。现有临床观察显示，在部分患者中，联合使用BF839有助于减少癫痫发作频率。可改善患者的其它共患病，如自闭症、抽动症、多动症、认知下降、学习困难、焦虑、抑郁、睡眠障碍、鼻炎以及便秘腹痛等胃肠功能障碍等。更值得注意的是，其长期安全性表现良好，不良反应通常较轻微，且多为暂时性。

目前关于BF839的研究仍处于初步阶段，样本规模有限，未来仍需更多长期、大规模的严谨临床试验来进一步确认其疗效与适用人群。

三 未来可期：微生态干预如何走向“精准化”？      微生态干预为癫痫治疗开辟了新路径，但要实现从“潜力”到“成熟疗法”的跨越，仍需在多个方向上持续探索：

1. 个性化干预：未来有望基于患者的肠道菌群检测结果，定制个性化的益生菌、益生元或其组合方案，使治疗更加精准。 2. 机制深入研究：目前关于BF839等益生菌的作用机制仍处于不断探索阶段。未来需进一步开展实验，明确其是否通过调节神经炎症通路或影响神经递质等方式发挥作用。 3. 疗法多样化探索：除益生菌外，粪菌移植作为能够整体重塑肠道菌群的手段，已在个别癫痫病例中显示效果，但需进一步标准化与安全性验证。此外，细菌代谢产物等“后生元”也可能成为更安全、可控的干预选择。 4. 推动高质量临床研究：要确立微生态治疗的临床地位，仍需依赖设计严谨、大规模、长期的全球多中心试验，为指南制定提供坚实依据。

在过去，癫痫治疗主要聚焦于大脑本身；而如今，科研视野已扩展至“肠—脑对话”的维度。随着生酮治疗通过调节肠道菌群起效机制被逐步揭示，以及BF839等菌株在临床中展现出积极信号，以菌群为靶点的干预策略，正为难治性癫痫患者开辟一条新的可能路径。未来，随着个性化菌群调控技术的发展，癫痫治疗或将进入更加精准、更具针对性的新阶段。