《反复发热的 高免疫球蛋白 D 综合征（HIDS）的诊断与治疗 》
接上文：
《反复发热确诊为「高免疫球蛋白 D 综合征」，这是什么病？》
《高免疫球蛋白 D 综合征临床表现有何特异性？一文掌握》
一，诊断
如下人群应怀疑 HIDS：
①≤10 岁出现症状
②发作性出现：持续数日的不间断发热、并伴有淋巴结肿大、脾肿大、关节痛/关节炎、腹痛和皮疹 。
③随着发热减退，除皮肤和关节症状外，其他症状消失。
④皮肤和关节持续较长时间，不过通常会在下次发作之前消退；
⑤无论是不同个体间，还是同一个人，每次症状发作时间是不固定的
⑥可能因为疫苗接种、压力、感染等因素诱发症状发作
欧洲发热性疾病注册中心（Eurofever Registry）和国际儿童风湿病试验组织（the Pediatric Rheumatology International Trials Organization，PRINTO）在 2015 年联合发布了诊断分类标准，其内容如下：
发病年龄＜2 岁（积 10 分）
口腔阿弗他溃疡（积 11 分）
淋巴结肿大或脾肿大（积 8 分）
淋巴结疼痛（积 13 分）
阵发性腹泻（积 20 分）
持续性腹泻（积 37 分）
不合并胸痛（积 11 分）
如孩子存在反复发热并腹痛，则参考上述计算积分。
如总计积分＜42 分，则考虑其他周期性发热疾病。
凡总计积分 ≥42 分则怀疑甲羟戊酸激酶缺陷症（Mevalonate Kinase Deficiency，MKD）。需进一步测 IgD 数值。如 IgD 数值增高则可以确诊 HIDS。
如总计 ≥42 分，但测 IgD 数值是正常的；则必须测 MVK 基因来协助诊断。MVK 基因异常可确诊。如 MVK 基因否定，则考虑两个可能。即其他周期性发热疾病，或者不典型 HIDS。
该诊断参考标准的敏感性仅 53%，也就是意味着近一半的病人可能会漏诊。而特异性为 89%，也就是非 HIDS 病人里只有 11% 会被误诊。
诊断 HIDS 的困难点在于，IgD 数值本身在不同年龄段有不同的「正常参考值」[2]。所以，把诊断 HIDS 的 IgD 数值切点定在 14mg/dL(100IU/mL) 并不一定很合理。
图：IgD 数值上限是指该年龄段的 2 个标准差数值上限。来源：参考 2。
实际上，国内翁若航、杨军等的报告里用 40 名健康儿童构建了中国儿童的正常 IgD 数值为 44.11±28.51 mg/L[3]。然而该研究没有根据不同年龄段做区分。
鉴于 2015 年的诊断分类标准的敏感性偏低，2019 年欧洲发热性疾病注册中心（Eurofever Registry）和国际儿童风湿病试验组织（PRINTO）发布了新的诊断分类标准[4]。
它分为单纯的临床标准，以及含基因检测结果的标准[4]。
1，单纯临床标准
有周期性发热，且以下 6 项里至少有 3 项则可诊断 HIDS。
发病年龄＜1 岁
胃肠道症状
淋巴结疼痛
阿弗他口炎
诱发因素
斑丘疹皮疹
该临床标准的敏感高达 91%，特异性是 82%。
2，含基因检测结果的标准
有确证的 MVK 变异的周期性发热病人，以下 3 项里有任何其中一项：
胃肠道症状
颈部淋巴结炎
阿弗他口炎
该标准的敏感性是 98%，特异性 100%。
实际上，这是在欧洲的周期性发热研究中心的研究结论。并没有在研究组外做验证；因此我们在参考时要理性对待。
这里要提醒大家的是，含基因检测的标准的敏感性也仅仅 98%。这是因为变异 HIDS，即有相符的临床症状、体格检查表现和高 IgD 数值的患者中，有相当部分并无已知的经典 MVK 突变。
这有可能是因为 MVK 的新基因突变形式所致，比如国内的几个病例就并非国外熟知的突变类型；也可能是 MVK 基因的调控区发生突变，以致针对该基因的标准测序未能发现该突变。还不排除完全不是 MVK 基因改变所致。
二，鉴别诊断
任何可靠的诊断一定是建立在反复鉴别诊断的基础上。
对于 HIDS 病人来说，我们要做如何的鉴别诊断考虑呢？
1，跟其他周期性发热疾病鉴别
家族性地中海热（FMF）、肿瘤坏死因子受体-1 相关周期性综合征（TRAPS）、伴有阿弗他口炎、咽炎及淋巴结炎的周期性发热综合征（PFAPA）、冷炎素相关周期综合征 ( CAPS) 都可能跟 HIDS 混淆。
对上述周期性发热疾病熟悉的医生是最好的诊断金标准。笔者也将在后续文章里详细讨论上述自身炎症性疾病。
2，甲羟戊酸尿症
这个疾病也与基因 MVK 的 2 个等位基因均发生突变有关。但它的临床表现更严重，通常致婴儿死亡。患病婴儿除出现发热发作和 HIDS 样表现（包括复发性发热、淋巴结肿大和皮疹）之外，还出现发育迟缓、共济失调、生长迟滞、畸形表现、肝脾肿大、血细胞减少、肌病和白内障。
患儿的 MVK 酶基本无活性（与正常对照组相比，活性
