01.概述

传统意义上胃癌是指原发于胃的上皮源性恶性肿瘤。根据2022年汇总数据，胃癌是全球发病率和死亡率第五的常见恶性肿瘤，发病率约为97万/每年、死亡约为66万/年[1]。人表皮生长因子受体2（HER2）是胃癌常见的重要靶点，大约12%-18%的胃癌患者会出现HER2过表达或基因扩增[2.3]。HER2阳性晚期胃癌一线治疗中，曲妥珠单抗是抗HER2靶向治疗的基石，对于PD-L1 CPS≥1患者，也可采取PD-1单抗+曲妥珠单抗+化疗的联合方案[4]。为了更深入地了解HER2阳性和阴性胃癌患者之间的基因特征差异，研究人员对TROX-A1试验中80例HER2阳性和阴性胃癌患者的基因特征进行了深入分析，旨在探究HER2阳性和阴性胃癌患者可能影响肿瘤进展和治疗反应的基因特征，从而为胃癌的个性化治疗提供新的思路和方法。

02.材料和方法

从参加TROX-A1试验(UMIN000036865)的胃癌患者中收集了80份福尔马林固定的石蜡包埋(FFPE)样本(49份HER2+和31份HER2-)。生成了80例胃癌患者的综合基因组图谱。在49例HER2阳性胃癌患者中发现了98个非同义突变，107个扩增和114个缺失。在31例HER2阴性胃癌患者中发现了74个非同义突变，31个扩增和61个缺失。研究者探索了HER2定义的亚组中的基因组景观。HER2阳性胃癌患者中最常见的体细胞突变基因是TP53(78%),APC(14%)，以及RHOA(12%)，最常见的CNV是ERBB2扩增(63%)，CDK12扩增(39%)，以及PGAP3扩增(39%)。在HER2阴性的患者中，TP53突变(65%)，ARID1A突变(32%)，RHOA突变(23%)，STK11缺失(29%)，AMER1缺失(19%)，以及TSC2缺失(16%)是最常见的基因改变。此外，分析了HER2+和HER2-胃癌患者之间的基因组差异[5]。

TROX-A1试验的研究流程图

接下来比较了HER2阳性和HER2阴性胃癌病例之间的非同义突变。HER2阳性和HER2阴性患者之间的非同义突变数量没有显著差异。然而，HER2阴性患者的ARID1A总突变数明显高于HER2阳性患者。

03.HER2阳性和HER2阴性胃癌患者之间的CNVs

接下来研究者比较了HER2阳性和HER2阴性胃癌病例中CNVs的基因改变。HER2阳性患者的基因扩增数量明显高于HER2阴性患者。HER2阳性和HER2阴性患者之间的基因缺失数量没有显著差异。在HER2阳性患者中主要表现为ERBB2,CDK12，以及PGAP3扩增，并且有PTEN,AXIN1,CDKN2A,CDKN2B的缺失。在HER2阴性患者中，主要的扩增基因为ZNF217,KRAS,PIK3CA,CDK6,GNAS,FGFR2,MYCL,FLT1,KLF5等。

HER2阳性和HER2阴性胃癌患者之间拷贝数变异的差异

04.HER2阳性和HER2阴性胃癌患者的TMB比较

HER2阳性患者、HER2阴性患者和HER2阴性患者的TMB中值ARID1A突变分别为14.6、16.2和17.7。HER2阳性患者的TMB中值ARID1A突变率为16.2。在HER2阴性的胃癌患者中有较高TMB的趋势，特别是在ARID1A突变患者中。

HER2状态与局部免疫环境因素的关系

05.本研究HER2/ERBB2的一致性

最后，评估了临床医生使用传统方法确定的HER2状态和ERBB2由测序方法评估扩增的一致性。HER2阳性定义为IHC评分3分或IHC评分2分，FISH HER2/CEP17评分≥2分。总体而言，HER2/ERBB2符合率为73.8% (59/80)。HER2/ERBB2阳性患者的阳性符合率为63.3% (31/49)，而HER2/ERBB2阴性患者的阴性符合率为90.3% (28/31)。

06.总结

胃癌是一种常见的恶性肿瘤，也是全球癌症相关死亡的主要原因之一。有限的靶向治疗选择导致转移性胃癌患者预后不良。当前，专注于基因改变的精确医学方法已经改善了包括胃癌在内的实体瘤患者的预后。在胃癌中，已经开发了靶向治疗，并证明对人类表皮生长因子受体2(HER2)阳性的患者有效，其他标志物如MSI，和NTRK也都显示出其在胃癌治疗中的价值。突变分析表明TP53不管HER2状态如何，都是最常突变的基因。且在ARID1A，HER2阴性患者中突变明显增多。在HER2阳性胃癌中，首要关注两种基因变异：PTEN突变和PTEN缺失。在2例患者中观察到PTEN突变以及新型核苷酸缺失。两者都可能导致PTEN功能缺失，PI3K/Akt通路激活。此外，在9例患者中观察到PTEN缺失。PTEN缺失导致PTEN基因表达水平低。观察到的PTEN突变和缺失可能是HER2阳性胃癌曲妥珠单抗耐药的潜在机制。

本研究发现，HER2阳性患者的基因扩增数目显著高于HER2阴性患者，提示基因扩增可能与抗HER2治疗的获得性耐药有关。HER2阳性患者中富集的CDK12、MET和EGFR扩增。ERBB2和CDK12都位于染色体17q12，是胃癌中高度扩增的区域。与之前的几项研究一致，本研究中，39%的HER2阳性患者同时携带ERBB2和CDK12扩增。最后，我们发现，与HER2阳性患者相比，HER2阴性患者倾向于有更高的肿瘤突变负担，特别是在患有ARID1A突变。

根据HER2阳性和阴性胃癌的基因组图谱，HER2途径中的几个基因改变可能是曲妥珠单抗耐药的潜在机制。相对于HER2阳性胃癌，HER2阴性胃癌ARID1A突变可能对免疫检查点抑制剂敏感。

参考文献

[1] CA Cancer J Clin. 2024;74(3):229-263.

[2] Gastric Cancer. 2015;18(3):476-484. 

[3] PLoS One. 2013;8(11):e80290. 

[4]《CSCO胃癌诊疗指南（2024）》.

[5] Cancer Med. 2023;12(15):16649-16660

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