Chronic Diseases and Translational Medicine 2025年3期发表了来自美国St. John's University的Letao Bo等作者的文章，题目为“Tislelizumab: Structural Innovations and Expanding Clinical Horizons in Next-Generation PD-1 Immunotherapy”（Tislelizumab：新一代PD-1免疫疗法的结构创新与临床前景拓展）。该综述系统探讨了Tislelizumab作为新一代PD-1单克隆抗体的结构优势、临床疗效及未来发展前景，为肿瘤免疫治疗提供了重要理论依据和实践指导。

Tislelizumab是一种经过工程化改造的新一代PD-1抑制剂，其独特之处在于通过Fc区域的三重突变设计，最大限度地减少与Fcγ受体的结合，从而避免巨噬细胞介导的T细胞清除现象。与传统PD-1抑制剂（如nivolumab和pembrolizumab）相比，Tislelizumab能够更精确地模拟天然PD-1/PD-L1相互作用方式，与PD-1结合时显示出更高的亲和力（Kd值为130 pM），且结合位点与PD-L1结合位点重叠度达到约80%，这一特性使其在阻断免疫检查点信号传导时具有显著优势。

在临床进展方面，Tislelizumab自2019年12月首次在中国获批用于经典霍奇金淋巴瘤以来，已陆续获得包括美国FDA和欧洲委员会在内的多个监管机构批准，适应症扩展至非小细胞肺癌、食管鳞状细胞癌、胃食管结合部腺癌等多个癌种。最新临床数据显示，该药物在晚期实体瘤患者中表现出持久的抗肿瘤活性，中位无进展生存期和总生存期均较传统化疗有显著改善。

The interaction of tislelizumab with PD-1/PD-L1 in the tumor microenvironment. Tislelizumab targets PD-1 on T-cells, blocking its interaction with PD-L1 on tumor cells. This action is facilitated by a modified F(ab) region to limit Fc-γ receptor binding, enhancing the antitumor immune response. PD-1, programmed cell death protein 1; PD-L1, programmed cell death 1 ligand 1; PD-L2, programmed cell death 1 ligand 2.

安全性分析表明，Tislelizumab的免疫相关不良事件（irAEs）发生率相对较低。FDA不良事件报告系统的数据显示，其irAEs的报告比值比（ROR=1.69）显著低于nivolumab（ROR=2.21）和pembrolizumab（ROR=2.35），这一优势可能归因于其Fc区域的特异性改造，减少了非靶向免疫激活带来的副作用。

Comparative analysis of traditional anti-PD-1 monoclonal antibodies and tislelizumab. Traditional antibodies bind to Fc gamma receptors (FcγRs) with high affinity and use all six CDRs to bind PD-1, whereas tislelizumab has limited FcγR binding and uses specific CDR loops for PD-1 binding. Tislelizumab also forms interactions on the front β-sheet face of PD-1, with a greater overlap at the PD-L1 binding site, enhancing its therapeutic efficacy. PD-1, programmed cell death protein 1; CDR, complementarity-determining region.

在联合治疗策略方面，研究团队系统梳理了Tislelizumab与化疗、放疗及其他免疫调节剂的协同作用。例如，与吉西他滨+顺铂联合治疗局部晚期或转移性膀胱癌时，联合疗法相比单纯化疗显著延长了无进展生存期和总生存期；与立体定向放疗联合用于可切除非小细胞肺癌的新辅助治疗时，主要病理缓解率达到76%。这些数据为个体化治疗方案的制定提供了重要参考。

未来发展方向包括生物标志物的精准识别、联合治疗策略的优化以及安全性管理体系的完善。研究表明，微卫星不稳定性高、肿瘤突变负荷高以及干扰素-γ相关基因特征可能成为预测Tislelizumab治疗反应的潜在生物标志物。此外，该药物在慢性病毒感染治疗领域的拓展应用也显示出潜在价值，为免疫调节治疗的跨疾病应用提供了新思路。

Tislelizumab通过结构创新实现了疗效与安全性的平衡，其全球获批和临床实践为肿瘤患者提供了新的治疗选择。随着生物标志物研究和联合治疗方案的深入推进，这一新一代PD-1抑制剂有望在精准免疫治疗领域发挥更大价值。