长期记忆的形成是通过一系列层层递进的分子程序实现的，这些程序会逐渐强化重要的经历，同时让其他经历逐渐淡化。这一过程依赖于丘脑、皮层以及相关基因调控因子的协调活动。
每天，大脑都会将转瞬即逝的印象、创意火花和情感体验转化为持久的记忆，这些记忆塑造着我们的身份并指导着我们的决策。神经科学的一个核心问题是：大脑如何决定哪些信息值得存储，以及这些记忆应该保留多久。
最新研究表明，长期记忆的形成是通过一系列分子时序机制实现的，这些机制会在大脑的不同区域被激活。科学家利用小鼠虚拟现实行为系统，识别出一些调控因子，这些因子有助于记忆逐渐稳定，或使其完全消退。
发表在《自然》杂志上的一项研究重点介绍了大脑的多个区域如何协同工作，随着时间的推移重组记忆，并设有检查点来帮助评估每个记忆的重要性及其持久性。
“这是一项关键发现，因为它解释了我们如何调节记忆的持久性，”斯科勒·霍尔巴赫家族神经动力学与认知实验室主任普里亚·拉贾塞图帕蒂说。“我们选择记住的内容是一个不断演变的过程，而不是一次性的开关操作。”
超越经典记忆模型多年来，研究人员主要关注两个记忆中心：负责短期记忆的海马体和被认为储存长期记忆的大脑皮层。人们曾认为这些长期记忆就像生物体的开关一样，可以随时开启或关闭。
“现有的脑记忆模型涉及类似晶体管的记忆分子，它们充当开/关开关，”Rajasethupathy 说。
这种旧观点认为，一旦记忆被标记为长期存储，它就会无限期地持续存在。虽然这种观点提供了一些有用的见解，但它无法解释为什么有些长期记忆只能持续几周，而有些记忆却能保持数十年之久。
连接短期记忆和长期记忆的关键通路2023年，Rajasethupathy及其同事描述了一个连接短期记忆和长期记忆系统的脑回路。该通路的核心元件是丘脑，它有助于决定哪些记忆应该被保留，并将它们引导至大脑皮层进行长期稳定化。
这些发现开启了通往更深层次问题的大门：记忆离开海马体后会发生什么？哪些分子过程决定了记忆是持久存在还是消失？
虚拟现实实验揭示了记忆的持久性为了研究这些机制，研究团队搭建了一个虚拟现实系统，让小鼠能够形成特定的记忆。“我实验室的博士后安德烈亚·特塞罗斯（Andrea Terceros）创建了一个精妙的行为模型，使我们能够以一种全新的方式解决这个问题，”拉贾塞图帕蒂（Rajasethupathy）说道。“通过改变某些经历的重复频率，我们能够让小鼠更好地记住某些事情，然后深入研究大脑，看看哪些机制与记忆的持久性相关。”
仅凭相关性分析无法解答关键问题，因此共同负责人陈思琳（Celine Chen）创建了一个基于CRISPR技术的筛选平台，用于改变丘脑和皮层中的基因活性。该方法表明，去除某些分子会改变记忆的持续时间，并且每种分子的作用时间尺度各不相同。
定时程序引导内存稳定性研究结果表明，长期记忆并非依赖于单一的开/关开关，而是依赖于一系列基因调控程序，这些程序像分子计时器一样在大脑中展开。
早期计时器启动迅速，但消退也很快，导致记忆消失。后期计时器则启动得更为缓慢，为重要的经历提供必要的结构支撑，使其得以持续存在。在本研究中，重复性被用来代表重要性，使研究人员能够比较频繁出现的情境和偶尔出现的情境。
研究团队发现了三种对维持记忆至关重要的转录调控因子：丘脑中的Camta1和Tcf4，以及前扣带回皮层的Ash1l。这些分子并非形成初始记忆所必需，但对记忆的保存至关重要。破坏Camta1和Tcf4会削弱丘脑和皮层之间的连接，并导致记忆丧失。
根据该模型，记忆形成始于海马体。Camta1及其下游靶基因有助于维持早期记忆的完整性。随着时间的推移，Tcf4及其靶基因被激活，从而增强细胞黏附和结构支撑。最后，Ash1l促进染色质重塑程序，进一步增强记忆的稳定性。
“除非你把记忆刻在这些计时器上，否则我们相信你会很快忘记它，”拉贾塞图帕蒂说。
生物学中共享的记忆机制Ash1l 属于组蛋白甲基转移酶这一蛋白质家族，该家族在其他系统中帮助维持类似记忆的功能。“在免疫系统中，这些分子帮助身体记住过去的感染；在发育过程中，同样的分子帮助细胞记住它们已经成为神经元或肌肉细胞，并长期保持这种身份，”Rajasethupathy 说。“大脑可能正在重新利用这些普遍存在的细胞记忆形式来支持认知记忆。”
这些发现最终可能有助于研究人员攻克记忆相关疾病。拉贾塞图帕蒂认为，通过了解维持记忆的基因程序，科学家或许能够绕过受损的大脑区域，重新构建记忆通路，从而治疗阿尔茨海默病等疾病。“如果我们知道对记忆巩固至关重要的第二和第三个区域，而第一个区域中的神经元正在死亡，那么或许我们可以绕过受损区域，让大脑的健康部分接管其功能，”她说道。
解码记忆定时器系统Rajasethupathy 的团队目前的目标是揭示这些分子计时器是如何被激活的，以及是什么决定了它们的持续时间。这包括研究大脑如何评估记忆的重要性并决定其持续时间。他们的研究继续表明，丘脑是这一决策过程的核心枢纽。
“我们感兴趣的是了解记忆在海马体中最初形成之后的发展历程，”拉贾塞图帕蒂说。“我们认为丘脑及其与大脑皮层的平行通讯通路在这一过程中起着核心作用。”