花剌子模王朝仅持续了几十年。成吉思汗统一了蒙古人，在他的带领下，蒙古帝国迅速向多个方向扩张，直到1218年与花剌子模接壤。这时的花剌子模帝国由阿拉乌丁·摩诃末（1200-1220在位）统治。和成吉思汗一样，阿拉乌丁·摩诃末也企图扩大其领地，并赢得了伊朗大部分地区的服从。他宣布自己为沙阿，并要求阿拔斯王朝哈里发纳赛尔正式承认。当哈里发拒绝他的主张时，阿拉乌丁·摩诃末宣布他的一名贵族为哈里发，并试图废除纳赛尔，但未成功。

1219年，在成吉思汗对花剌子模两次派出的外交使团均遭到屠杀之后，蒙古开始了对伊朗的入侵。在1220-21年间，布哈拉、撒马尔罕、赫拉特、图斯和尼沙普尔被夷为平地，所有人口惨遭屠杀。花剌子模的沙阿逃亡，最终死在里海沿岸的一个岛上。在1219年入侵河中地区期间，成吉思汗与蒙古主力部队使用了中国特有的弹射器军队进行战斗，并于1220年在河中地区中再次使用。中国可能已使用弹射器投掷了火药炸弹。

成吉思汗征服河中和波斯时，几名熟悉火药的中国人正在蒙古军队中服役。蒙古人入侵伊朗期间，蒙古人使用完全由中国人组成的军团指挥炸弹投弹。历史学家认为，蒙古人的入侵将中国的火药武器带到了中亚，其中之一是火铳。这一时期前后该地区写的书描绘了类似于中国的火药武器。

成吉思汗在1227年去世之前已到达阿塞拜疆西部，沿途掠夺和焚烧城市。

蒙古人的入侵对伊朗来说是灾难性的。尽管蒙古入侵者最终皈依伊斯兰教并接受了伊朗的文化，但蒙古人对伊斯兰核心地带的破坏使得该地区发展方向产生了重大变化。入侵者焚烧图书馆，并用佛教寺庙代替清真寺，这六个世纪的伊斯兰学术、文化和基础设施有许多都被摧毁了。

蒙古人杀死了大量伊朗平民。坎儿井灌溉系统的破坏使得相对连续的定居模式难以为继，造成了许多孤立的绿洲城市。大量人口，尤其是男性遭到杀害；在1220年至1258年间，大规模的人口灭绝和饥荒可能导致伊朗90％的总人口丧生。

成吉思汗死后，伊朗由几名蒙古将帅统治。成吉思汗的孙子旭烈兀受命负责蒙古向西扩张。然而，在他上台时，蒙古帝国已经四分五裂，分为不同的派系。他率领军队在伊朗地区建立了自己的据点，并建立了伊尔汗国，在接下来的八十年里统治伊朗并在此过程中逐渐波斯化。

旭烈兀在1258年占领了巴格达，并杀死了阿拔斯王朝的最后一位哈里发。他的部队向西前进，但1260年在巴勒斯坦阿音札鲁特战役中受阻于马木留克。旭烈兀对穆斯林的征战激怒了已皈依伊斯兰教的金帐汗国可汗别儿哥。旭烈兀和别儿哥的矛盾表明蒙古帝国的一体性正在减弱。

旭烈兀曾孙合赞（1295–1304）的统治将伊斯兰教确立为伊尔汗国的国教。合赞和他著名的伊朗维齐尔拉施德丁给伊朗带来了部分短暂的经济复兴。蒙古降低了工匠的税收，鼓励农业发展，重建和扩大了灌溉工程，并改善了贸易路线的安全性。因此，商业急剧增长。来自印度、中国和伊朗的物品很容易穿过亚洲大草原，这些联系在文化上丰富了伊朗。例如，伊朗人源于美索不达米亚的绘画与羽毛笔和中国其他特征融合，开发出了一种新的绘画风格。然而，在1335年合赞的侄子不赛因去世后，伊尔汗国陷入内战，并分裂为几个小王朝，最著名的是札剌亦儿王朝、莫扎法尔王朝和卡尔提德王朝。

14世纪中叶的黑死病导致该国约30％的人口死亡。

在萨法维帝国崛起之前，逊尼派伊斯兰教是占主导地位的宗教，约占当时人口的90％。根据Mortaza Motahhari的说法，直到萨法维时代，大多数伊朗学者和群众仍然是逊尼派。逊尼派的统治并不意味着什叶派在伊朗是无根的。《什叶派四经》的作者以及许多其他什叶派的大学者是伊朗人。

在伊斯兰教最初的九个世纪，伊朗宗教史的主要特征是逊尼派的统治。但有一些例外，例如塔巴里斯坦的宰德派（参见阿拉菲德王朝）、白益王朝、卡库伊德王朝、完者都的统治等。

首先，在九个世纪中伊朗的许多逊尼派教徒都存在什叶派倾向；其次，十二伊玛目派和宰德派在伊朗某些地区盛行。在此期间，伊朗的什叶派兴盛于库法、巴格达还有后来的纳杰夫和希拉。什叶派是塔巴里斯坦、库姆、卡尚、阿瓦吉和萨卜泽瓦尔的主要教派。在许多其他地区，什叶派和逊尼派的居民混居在一起。

10世纪和11世纪，法蒂玛王朝派遣伊斯玛仪派传教士到伊朗以及其他穆斯林地区。伊斯玛仪派分为两个派别，尼扎里伊斯玛仪派在伊朗建立了自己的根据地，哈桑·沙巴于公元1090年占领了阿剌模忒堡。尼扎瑞斯（Nizaris）派长期使用这个堡垒，直到1256年蒙古人将其摧毁。

蒙古入侵和阿拔斯王朝沦陷后，逊尼派等级制度摇摇欲坠。他们不仅失去了哈里发，还失去了官方麦兹海布。他们的损失却是什叶派的收获，什叶派的宗教中心当时不在伊朗。在此期间，出现了几个什叶派小王朝。

主要变化发生于16世纪初，伊斯玛仪一世建立了萨法维王朝并发起了一项宗教政策，将什叶派伊斯兰教确立为萨法维的正式宗教，今天伊朗的国教依然是什叶派。