桑维翰科考之路起初不顺，主考官嫌弃 “桑” 谐音 “丧”，不愿录取他。后几经考试，最终在后唐同光年间登进士第。

清泰三年，石敬瑭在太原起兵对抗后唐，兵力不足，决意向契丹求援，桑维翰受命草拟表章。文书定下三条：向契丹称臣，石敬瑭以子礼侍奉耶律德光，事成后，割让燕云十六州。刘知远当时就反对，认为称臣尚可，认异族为父、割让土地后患无穷，石敬瑭不听。

不久赵德钧也派人联络契丹，许诺更优厚条件，想要换取帝位，耶律德光心生动摇。桑维翰奉命前往契丹大营，从早跪至傍晚，痛哭争辩，剖析利害，劝说耶律德光。最终耶律德光被他说动，回绝赵德钧，力保石敬瑭。石敬瑭登基建立后晋，耶律德光特意举荐桑维翰为相。


应该说，桑维翰理政能力出众，执掌政务期间，大小事务处理有序，即便遭遇叛乱，依旧从容镇定。但他恩怨分明，睚眦必报，又收纳四方馈赠，贪的太多，被弹劾罢相，外放相州。在地方上，他也曾上书废除盗贼家产全数没收的旧例，惠及百姓；安重荣主张对契丹开战，桑维翰上疏逐条分析，劝石敬瑭坚守和约，避免兵祸。

石敬瑭死后，石重贵继位，景延广一改国策，对契丹强硬放话，桑维翰多次上书求和，都被景延广驳回。契丹兴兵南下，战局恶化，桑维翰再度拜相，可石重贵不愿全力采纳他的议和主张，他渐渐不敢再议论国事。

开运三年，杜重威全军投降契丹，后晋大势已去。都城陷落前夕，桑维翰自知国祚将尽。城破之后，有人劝他出逃，他身为大臣不肯躲避。张彦泽受私心驱使，将桑维翰缢杀，对外谎称他自尽。耶律德光入城后，得知桑维翰死讯，下令厚待其家人，而张彦泽不久便因劫掠擅杀被契丹处死。

后世对桑维翰评价两极。《旧五代史》将他视作社稷臣，认可联契丹保境的策略；欧阳修则批评他辅佐石敬瑭引外族、酿大祸；王夫之更是斥他为万世罪人。

桑维翰靠才辩与隐忍登上相位，一生擅长权谋治理，才干无可否认，可当初那一纸割地表文，埋下中原长久边患，也注定了他毁誉交织的一生。他赢下一次次博弈，最终败在自己写下的承诺里。

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