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刘禅和诸葛亮关系最特殊，后主刘禅尊称诸葛亮为“相父”，对诸葛亮充分信任，言听计从。诸葛亮为蜀汉政权“鞠躬尽瘁，死而后已”奋斗一生，光照千秋。
刘备不听赵云劝阻，执意进攻江东孙权，结果遭到夷陵之战惨败。
刘备又气又恨退到白帝城，让留守成都的诸葛亮和太子刘禅赶到白帝城，完成了托孤任务。《三国志》作者陈寿称赞“白帝城托孤”，君臣之间肝胆相照，为“古今之盛轨”。
当时托孤现场有刘禅、诸葛亮、李严、赵云等。
刘备说诸葛亮才能是曹丕十倍，必能定国安邦。若刘禅能行就辅佐，不行，诸葛亮可以当益州之主，废掉刘禅。
诸葛亮听后跪在刘备床边痛哭，表示要肝脑涂地，竭尽全力辅佐刘禅。
刘备又告诉刘禅自己快不行了，活了62岁知足了。今后，刘禅要和丞相共事了，应视诸葛丞相如父，做事情“勿以善小而不为，勿以恶小而为之”。
刘备去世后，蜀汉政治内部叛乱四起，外有强敌环伺。诸葛亮亲自率军队渡泸水，平定南中等地叛乱。为了完成先帝刘备“汉贼不两立，王室不偏安”，“还于旧都，兴复汉室”遗愿，五次北伐中原，最后，病逝在五丈原伐曹魏途中，年龄54岁，实现了古代所谓的“马革裹尸”最高境界。
刘备举国托付给诸葛亮，诸葛亮为蜀汉事情忠心耿耿，廉洁自律，废寝忘食，呕心沥血，竭尽全力。诸葛亮坚决拒绝李严提出给他加“九锡”建议，主动向刘禅自报家产，儿子、孙子也为保卫蜀汉政权流尽最后一滴血。刘禅也充分放权，非常信任诸葛亮。
蜀汉政权虽然在魏、蜀、吴三国之中实力最弱，但是，刘备、诸葛亮、刘禅君臣之间关系是开诚布公，非常信任特殊关系。不像曹魏、东吴君臣之间时常发生猜疑、相杀的现象。