细胞核内长达两米的DNA链必须经过精密的折叠压缩，才能装进直径仅几微米的细胞核。这种折叠并非随意堆叠，而是具有严格的区室化结构—活跃表达基因的A区室和不活跃的B区室各自聚集，彼此分离，确保基因在正确的时间、正确的细胞中以正确的量表达。
研究人员利用自主开发的GAGE-seq技术，在同一个单细胞中同时读取基因表达水平和全基因组三维接触图谱。他们分析了AD患者和健康对照者前额叶皮层组织的数万个单细胞，发现AD脑细胞中A区室和B区室的边界变得模糊，大量活跃和非活跃的DNA片段发生了异常混合。这种区室混合直接导致整体基因表达水平下降。
具体而言，神经元中与突触功能相关的基因因调控元件接触减弱而表达下调，解释了认知功能衰退的分子基础。小胶质细胞则出现了代谢应激和衰老相关程序的激活，加剧了神经炎症环境。研究还发现女性AD患者X染色体连锁基因存在显著的表达失调。
为了验证三维结构变化对基因表达具有直接因果作用，团队训练了一个名为Hicformer的深度学习模型。该模型仅依靠DNA序列预测基因表达的准确度有限，但一旦输入三维折叠特征，预测能力大幅提升。这证明三维基因组信息是理解AD基因表达紊乱不可或缺的关键维度。
更值得注意的是，这些三维结构变化与经典的病理标志物—Aβ斑块和tau缠结—并非简单的上下游关系。空间转录组分析显示，即使在同一组织切片中远离斑块沉积的区域，也观察到了明显的基因组区室混合现象，提示三维基因组破坏可能是独立于蛋白聚集事件的早期病理改变。
这项研究将阿尔茨海默病的理解从二维的“基因序列改变”和“蛋白异常聚集”提升到了四维的“核内空间折叠紊乱”层面。针对维持基因组三维结构的表观调控酶、染色质重塑复合物以及核基质蛋白，或将成为下一代AD药物研发的全新方向。
