转自：中国医药报

临床研究

临床终点申请人应当在比较性临床研究中使用能够评估拟申请产品和参照药之间具有临床意义的差异的终点。如果科学上能够支持，可以使用与参照药临床研究中主要终点不同的终点。在一项比较性临床研究中评估多重药效学（PD）测量可能会增加研究的敏感性。终点的充分性取决于PD测量与临床结果相关的程度、支持生物相似性的结构和功能数据的程度、对作用机制的理解，以及受影响结局的性质或严重性。

临床研究人群研究人群的选择应当足以评估拟申请产品和参照药之间具有临床意义的差异。通常，研究人群的特征与参照药获批用于相同适应证所研究的人群特征相同。然而，某些研究采用的人群可能与支持参照药获批的临床研究不同。如果在参照药获批准后开发了与治疗缓解相关的遗传预测因子，则有可能会使用具有该缓解标志的患者作为研究人群。

临床试验的样本量和研究持续时间比较性临床研究所选择的样本量和持续时间应足以允许检测两种产品之间临床意义上的差异。某些替代终点（如PD测量）可能比临床终点更敏感，从而可以进行持续时间较短、样本规模相对较小的研究。在比较性临床研究的样本量和持续时间可能不足以检测相关安全信号的情况下，可能需要对安全性和免疫原性进行单独评估。

对生物类似药具体产品临床试验的预期要求美国食品药品管理局（FDA）已发布生物类似药研发项目中对临床试验的总体预期的指南，但尚未制定针对具体产品类别的指南，一般是参考欧盟具体产品类别的指南。生物类似药生产商可以通过与FDA召开会议，以及其他生物类似药开发商进行的临床试验的公开信息，来了解FDA对具体产品的临床试验的期望要求。

适应证外推

FDA认为，如果根据其他数据，以及来自一项或数项足以证明拟申请生物类似药产品在一种适当使用条件下的安全性、纯度和效力的临床研究的数据，符合生物类似药批准的法规要求，那么申请人可以申请获批参照药已批准的一种适应证或一种以上的额外适应证。但是，为了支持所申请批准的每一种适应证下的生物相似性，申请人需要提供充分的科学论证来外推临床数据。

适应证外推应考虑以下几方面因素：研究的适应证与参照药无临床意义上的差异；每种使用情况下具有相同的作用机制，建议从每个相关活性/功能的靶点/受体、与靶点/受体分子的结合及剂量/浓度反应和信号传导模式、产品结构与靶点/受体相互作用之间的关系、靶点/受体的位置和表达等方面考量；不同人群中的药代动力学（PK）相似；不同人群中预期毒性相似，需要关注预期的毒性是否与产品的药理活性或脱靶效应有关；不同人群中的免疫原性相似；外推的适应证须为参照药在本国批准上市的适应证。此外，还要考虑任何可能影响安全性或疗效的其他因素，如给药途径等。

参照药

定义及管理要求

参照药是FDA按照《公共健康服务法案》（PHSA）第351条（a）款许可的单一生物制品，以其作为参照评估根据第351条（k）款提交生物类似药申请。生物类似性和可互换性是相对于参照药而评定的。

紫皮书（PurpleBook）可以提供参照药信息及任何已存在的参照药独占期的信息,并提供根据PHSA351（k）许可的生物制品是否已被FDA认定为某参照药的生物类似药或者可互换性生物制品的信息。

非美国许可的参照药

在生物类似药研发的过程中，申请人可在特定研究中使用非美国许可参照药产品，用于支持证明拟定生物制品与美国许可的参照药具有生物相似性。

申请人在生物类似药研发计划中使用非美国许可参照药，可能需解决的问题包括但不限于以下方面。

(1)用于支持证明与美国许可参照药在已批准的使用条件和患者人群方面的生物相似性而开展的临床计划设计的相关性。

(2)非美国许可参照药的许可证持有者与美国许可参照药的生物制剂许可证申请（BLA）持有者之间的关系。

(3)非美国许可参照药是否由与FDA类似的科学和监管标准的监管机构许可和检查的设施生产。

(4)非美国许可参照药是否由与FDA类似的科学和监管标准的监管机构许可，以及该产品上市持续时间和范围。

(5)非美国许可参照药与美国许可参照药之间的科学桥接，包括比较理化特征、生物试验/功能试验、影响因素条件下降解产物概况和比较临床PK数据及PD数据（适用时），以解决处方或内包装差异对产品性能的影响。

申请人还应解决可能影响非美国许可参照药产品的比较数据相关性的任何其他因素，以评估与美国许可参照药的生物相似性。

申请人可提交与非美国许可参照药相关的公开可用信息，以证明建立与美国许可参照药桥接所需的比较数据范围。这些产品的复杂性，尤其是关于高级结构、翻译后修饰（如糖基化）和与产品相关的异质性程度，可能影响与桥接数据范围相关的科学论证的考虑。FDA可能考虑的与桥接数据范围相关的其他因素包括但不限于以下方面。

(1)美国许可参照药与非美国许可参照药的处方、剂型和规格是否相同。

(2)美国许可参照药和非美国许可参照药的给药途径。

(3)理化和生物/功能评估设计，以及检测产品间差异的具有适当灵敏度的多个正交方法的使用。

(4)用于建立科学桥接的非美国许可参照药批次的选择，以及非临床和临床研究中使用的相关批次选择的科学证明。科学桥接应包括足够数量批次的非美国许可参照药产品，以充分检出产品质量属性方面的变异性。如可能，非临床或临床研究中使用的非美国许可参照药批次应纳入为了建立分析桥接而进行的评估中。

购买现状

生物类似药生产商需要从有信誉的生产商购买参照药，并要求记录每个检测样品的批次和批号。这些信息需要在生物类似药研发会议上根据要求提供给FDA。参照药生产商通常向FDA提供放行的药品批次和批号。这使得FDA可以通过检查参照药的批号与生物类似药申请人提供的批号来确保产品的真实性。

（摘编自《生物类似药从研发到使用》，中国医药科技出版社出版）