转自：药明康德
脊髓性肌萎缩症（SMA）是一种在患儿出生之前就可能受累的进行性神经退行性疾病。最严重的患儿如果不接受治疗，通常不到3岁就会离世。日前，美国圣裘德儿童研究医院（St.JudeChildren'sResearchHospital）的科学家在著名医学期刊《新英格兰医学杂志》上发表了一项独特的研究。介绍了全球首例使用口服药物risdiplam在SMA患儿出生之前，在母体子宫内进行治疗的案例。这名患儿在出生两年多后，尚未观察到任何可识别的SMA病征。研究人员表示，这一研究结果显示了产前治疗SMA的可行性，并支持对此方法进行进一步研究。
SMA是由于缺乏生存运动神经元蛋白（SMN）而引起的，最严重患者（SMA-1型）体内编码SMN蛋白的SMN1基因的两个拷贝均出现突变或缺失，导致无法生成正常的SMN蛋白。这些患者的SMN2基因不足以弥补SMN蛋白的缺失，如果不进行治疗，SMA会导致进行性肌肉无力并最终致死。SMN蛋白在胎儿发育的最后3个月和出生后的前三个月的需求量最高，因此症状的严重程度与干预的时间点密切相关。鉴于这一临床需求，圣裘德的研究人员启动了一项独特的临床研究，探索在单个患者中使用罗氏（Roche）开发的小分子疗法risdiplam，在母体子宫内开始治疗SMA-1型胎儿的可行性。
Risdiplam是罗氏旗下基因泰克（Genentech）公司，与PTCTherapeutics联合开发的小分子SMA疗法。它是一种针对SMN2基因的小分子mRNA剪接调节剂。SMN2基因虽然也能够表达SMN蛋白，但是由于mRNA剪接错误，导致正常SMN蛋白表达水平很低，无法弥补SMN1基因突变导致的SMN蛋白缺失。Evrysdi通过调节SMN2基因mRNA的剪接，提高能够表达正常SMN蛋白的mRNA水平，从而缓解SMA患者的症状。它在2020年首次获得FDA的批准（商品名Evrysdi），用于治疗年龄为2个月以上婴幼儿和成人脊髓性肌萎缩症患者。
这项研究中患儿的父母均为SMN1基因变异的已知携带者，并且在当前治疗手段出现之前曾有一名患SMA-1型疾病的婴儿出生，并在16个月时去世。本研究中，通过羊水穿刺进行的基因检测确认该婴儿出生后将患有SMA-1。此前的临床前研究已经显示，risdiplam相关药物能够通过胎盘传送，因此在获得FDA和地方审评机构的许可后，研究人员在孕期最后六周内给予孕妇risdiplam（每日5毫克）。
婴儿出生后不久被诊断出三项发育异常：心脏室间隔缺损（已自行消失）、视神经发育不全以及脑干不对称，导致视力和整体发育均有所延迟。这些异常被认为是在胎儿早期发育阶段，即接触risdiplam之前发生的。在临床前研究中，在动物出生前或出生后使用risdiplam均未观察到这些发育异常。
这名婴儿在出生后继续服用risdiplam，并在快两岁时接受了诺华（Novartis）公司开发的SMA基因疗法Zolgensma（onasemnogeneabeparvovac）的治疗。她在圣裘德进行定期检查，现在已经两岁半了，在整个评估期间，没有发现任何与SMA相关的症状，包括肌张力低下、无力、反射消失或肌束震颤。
“我们的主要目标是评估可行性、安全性和耐受性，因此我们非常高兴看到家长和孩子的情况都很好。”该研究的通讯作者、圣裘德实验性神经治疗中心主任RichardFinkel博士表示。他补充道，这项研究证明了在婴儿出生前在子宫内治疗的安全性和可行性，为更大规模的综合性研究提供了支持。
SMA疾病领域在过去10年里不断获得重大突破，美国FDA已经批准了3款针对SMA的创新疗法，包括由Ionis公司开发的反义寡核苷酸疗法Spinraza（nusinersen），以及前面提到的基因疗法Zolgensma和口服疗法Evrysdi。Evrysdi的口服药片剂型近日也获得了FDA的批准，为患者用药提供了更多灵活性。不过目前的获批药物都在婴儿出生之后使用，而对于有些严重SMA患者来说，他们出生时就已经显现出疾病症状。Finkel博士在接受《自然》采访时表示，对这些患者的治疗仍然有可以提高的空间。期待这项研究结果催生更多新治疗策略，进一步改善患者的生活。
参考资料：
[1]Raregeneticdisordertreatedinwombforthefirsttime.RetrievedFebruary20,2025,fromhttps://www.nature.com/articles/d41586-025-00534-0?linkId=13041268
[2]Finkeletal.,(2025).RisdiplamforPrenatalTherapyofSpinalMuscularAtrophy.NEJM,DOI:10.1056/NEJMc2300802.
[3]Insinglecase,spinalmuscularatrophydruggivenbeforebirthsparedbabyofgeneticdiseasesymptoms.RetrievedFebruary20,2025,https://endpts.com/in-single-case-spinal-muscular-atrophy-pill-given-before-birth-spared-baby-of-symptoms/
[4]Promisingresultsfromfirstprenataltherapyforspinalmuscularatrophy.RetrievedFebruary20,2025,fromhttps://www.stjude.org/media-resources/news-releases/2025-medicine-science-news/promising-results-from-first-prenatal-therapy-for-spinal-muscular-atrophy.html
