《罕见病19：「家族性地中海热」有什么关节、皮肤症状？》
罕见病17：「家族性地中海热」是什么病？
罕见病18：「家族性地中海热」有何特点？
续接上述两篇。
一，关节症状
1，经典描述：
约 75% 的患者会有突然发作的关节疼痛，这可能是由轻微创伤或用力（如长时间行走）所致。通常为单个大关节受累（膝、踝、髋或肘）。罕见情况下，患者表现为游走性多关节炎。症状和体征在发作后的 24-48 小时达到峰值，此后逐渐消失。滑液分析通常显示无菌，有核白细胞计数为 200 至大于 100,000/mm3。
值得注意的是，5%-10% FMF 患者出现主要累及膝部和髋部的长期关节炎发作，持续超过 1 个月，有时甚至长达数年。长期髋关节炎可能表现出破坏性特征。曾经约 30% 髋关节受累患者需行全髋关节置换术。但自 1970 年代秋水仙碱成为标准治疗以来，这种并发症很少见。
有研究发现：携带 M694V 突变的 FMF 患者更常见关节症状，并且与更严重的疾病以及 AA 淀粉样变性风险增加有关[1]。
图片：（A）急性膝关节炎，（B）双膝的慢性变形性关节炎，（C）关节抽吸物显示无菌炎症性积液。参考 2
2，国内报告：
北京协和医院的一组报告共有 7 例成人 FMF 患者，2 例（29%）报告关节痛[3]。而另一组报告的 3 例成人患者，没有人报告关节痛[4]；而香港大学深圳医院儿科报告的 6 例患者没有发现关节痛等症状[5]。但是北京协和医院儿科的 12 例儿科患者里有 9 例存在关节炎[6]。
二，皮疹
1，经典描述：
12%-40% 的 FMF 患者有丹毒样皮肤损害。病灶通常为 10-35 cm2 的隆起红斑且有压痛，发生于小腿、踝部或足背（通常为单侧） 。病变可能是一过性皮温升高，不伴相关疼痛或压痛。丹毒样皮损可能是儿童 FMF 的起病特征，可能误诊为感染性丹毒、蜂窝织炎或踝关节炎。可自发恢复，不需要抗生素治疗。
图：FMF 病人丹毒样皮疹，引自参考 7
2，国内报告：
北京协和医院的一组报告共有 7 例成人 FMF 患者，没有病人报告典型的丹毒样皮疹[3]。而另一组报告的 3 例成人患者，也没有报告丹毒样皮疹[4]；而香港大学深圳医院儿科报告的 6 例患者没有发现皮疹[5]。但北京协和医院儿科的 12 例有 5 例存在典型的丹毒样皮疹，还有 1 例报告了粟粒样皮疹[6]。
三，劳力性肌肉疼痛
1，经典描述：
运动诱导的肌痛是 FMF 的一种典型表现，常累及患病儿童和青少年的下肢（大腿和小腿）。该表现没有发作性特征，秋水仙碱治疗无法控制，但通过休息或非甾体类抗炎药（nonsteroidal antiinflammatory drug，NSAID）治疗可使其缓解。
2，国内报告：
无论是成人，还是儿科都没有报道典型的运动诱导的肌肉疼痛。但不排除医生们没有注意到的可能。
四，FMF 的少见临床表现
1，迁延性发热性肌痛
经典描述：
迁延性发热性肌痛（Protracted febrile myalgia，PFM）是一种持续（4-8 周）、剧烈和致残性的肌肉疼痛，通常发生在下肢，伴随高热和高炎症指数，但肌酶正常，肌电图中的非特异性炎症变化。部分人可能会有更广泛累及。这是一种罕见并发症。PFM 与 FMF 的严重病程和 MEFV 基因 M694V 突变的纯合性有关。
国内没有 PFM 的报告。当然这是可以理解的，毕竟在国外也是罕见的。
2，阴囊急症
经典描述：男性 FMF 患者可突发单侧阴囊疼痛和肿胀，称之为阴囊急症。手术结果显示睾丸和附睾正常，睾丸鞘膜（由腹膜延伸形成）增厚和充血。阴囊急症应与睾丸扭转相区分，前者不需要手术干预。该急症在 FMF 患者身上也是罕见的。
国内没有报道过阴囊急症。
3，头痛和无菌性脑膜炎
经典描述：急性 FMF 发作可能伴有头痛，常较轻微。这种情况在中东以外地区的 FMF 患者中更常见。
然而，国内的 FMF 患者，无论成人还是儿童都没有报告有头痛。或许症状轻微而被忽略。
4，口腔溃疡
经典描述：口腔溃疡不是 FMF 的经典症状，但在欧洲、日本患者身上偶尔见到。实际上，口腔溃疡更容易在 TNF 受体-1 相关周期性综合征、冷炎素周期综合征（CAPS）、高 IgD 综合征病人身上见到。
国内报告：北京协和医院的一组报告共有 7 例成人 FMF 患者，有 2 例报告口腔溃疡[3]。而另一组报告的 3 例成人患者，有 1 例报告了口腔溃疡[4]；而香港大学深圳医院儿科报告的 6 例患者中有 2 例发现有口腔溃疡[5]。但北京协和医院儿科的 12 例有 1 例报告了口腔溃疡[6]。
五，其他可能跟 FMF 有关的问题
注意到 FMF 患者更容易有 IgA 血管炎（曾经叫过敏性紫癜）、结节性多动脉炎。这可能跟 MEFV 基因变化有关。但还不能确定是否有因果关系。
IgA 血管炎在 FMF 患者人群的患病率为 2.7-7%，对照组为 0.003-0.026%；结节性多动脉炎（PAN）在 FMF 患者人群的患病率为 0.9-1.4%，而一般人群为 0.0005-0.0031%[8]。
另外也还注意到其他疾病，比如强直性脊柱炎、多发性硬化等有类似表现。
六，总结
国际上，FMF 患者有独特的反复发热、浆膜炎（如腹膜炎、胸膜炎、心包炎、滑膜炎）、以及丹毒样红斑皮疹为特征。
但国内 FMF 患者的发热特征有些许差异，而胸腹痛和丹毒样皮疹相对少见，有一定比率口腔溃疡。国内患者以单纯的发作性发热为表现的很多；因此在诊断时不能完全参考国际诊断标准。
参考文献:
1，Olgun A Akman S Kurt I Tuzun A Kutluay T. MEFV mutations in familial Mediterranean fever: association of M694V homozygosity with arthritis. Rheumatology International . 2005;25:255–259. doi: 10.1007/s00296-003-0433-x,
2，Abdurrahman TUFAN , Helen J LACHMANN，Familial Mediterranean fever, from pathogenesis to treatment: a contemporary review，Turk J Med Sci. 2020 Nov 3;50(7):1591–1610. doi:10.3906/sag-2008-11
3，沈敏 ， 吴迪 ， 曾小峰，《中国成人自身炎症性疾病临床和基因型特点: 成人自身炎症性疾病单中心报道》，中华临床免疫和变态反应杂志 , 2016 , 10(4) :325-333,
4，沈 敏，唐 琳 ，李 健等，《中国汉族成人起病家族性地中海热三例》，中华临床免疫和变态反应杂志 2016年第1期,
5，毛伟华，余婷婷 ，梁伟玲等，《儿童周期性发热综合征 17 例分析》，重庆医科大学学报 2020 年第 45 卷第 8 期
6，李冀 ， 孙之星 ，《秋水仙碱治疗儿童家族性地中海热 12 例分析》，中国实用儿科杂志 , 2017 , 32(7) :522-525
7，Primary Immunodeficiency Diseases - Definition, Diagnosis, and Management（第 2 版）
8，Abbara S., Grateau G., Ducharme-Bénard S., Saadoun D., Georgin-Lavialle S. Association of Vasculitis and Familial Mediterranean Fever. Front. Immunol. 2019;10:763. doi: 10.3389/fimmu.2019.00763.
