1935年的汛期，洪水洪水直逼武汉，吴国桢跪在汉口警备司令叶篷面前，请求警备部队参与救灾，叶篷断然拒绝，命令士兵撤下大堤。 当时汛期来临，长江、汉水洪水暴涨，姑嫂树一带大堤忽然崩塌数段，险象环生。该堤一破，整个汉口瞬间便会成为一片汪洋，80万人口的生命财产将毁于一旦。国民政府汉口市长吴国桢带领市府公务人员和其他救灾民众上堤抢险，并把抢险指挥所设在大堤上，在险情解除之前十几天未曾回家。 在抢险队伍中，有汉口市警备部队数千名士兵，警备司令叶篷也几次上堤视察。但由于各报记者纷纷报道吴国桢的事迹，吴国桢因此受到蒋介石亲笔信嘉奖，而叶篷忙活半天，却无人表彰。 一怒之下，心胸狭窄的叶篷命令该部官兵全部撤离。吴国桢见状，百般解释，请求叶篷留下部队官兵抢险，但无济于事。最后吴国桢竟跪在叶的面前，请求说：“我代表80多万市民向您求请，请您留下士兵抗洪抢险。” 叶篷断然拒绝，命令士兵撤下大堤。吴国桢只好向军事委员长武昌行营主任张学良求援，张学良亲自驾驶飞机到姑嫂树上空视察，一看情况危急，立刻下令派兵火速赶赴汉口大堤抢险，终使汉口幸免于难。 1937年7月7日，全面抗战爆发后，国民政府的机构纷纷搬到武汉，很快，武汉成为了战时的军政中心。吴国桢作为汉口市长，肩负着后勤保障、战时动员等任务。到1938年春节前夕，武汉城内已人心惶惶。 吴国桢在汉口市府任职的堂弟吴国干，向吴国桢请假送家眷去宜昌，吴国桢不予准假，并说：“你不能在民众没走前先走！我的家眷也都没走。” 吴国干见吴国桢不准假，竟然不打招呼就悄悄带着家眷走了。吴国桢闻讯后毫不姑息，为了严明纪律，以儆效尤，吴国桢以“擅离职守”之咎将吴国干除名。 6月，日军兵分五路攻打武汉，吴国桢让夫人黄卓群带着四个孩子随岳父母去昆明，免去了家庭拖累，一人留在汉口，全力以赴投入到组织指挥支援前线和民众撤退之中。吴国桢在组织撤退工作时，将武汉除老、弱、病、残及在武汉沦陷后有条件留下来的人外，其余的青壮年、妇女儿童、学校师生、机关工作人员，全部统一分配车辆和船只，从9月上旬开始，每天安排2万人有组织有计划地撤退。 但工厂辎重的搬迁困难较大，特别是安排组织交通工具，有时安排好的车船会被国民政府某些部门强行占用，尤其一些有枪杆子的单位，根本不把吴国桢这个市长放在眼里，以致强行上船上车者时有发生，坠江坠车死于途中的不知凡几。 相较于年南京陷落前的撤退，汉口撤退民众数量之巨，死亡人数之减少，都远远胜之。特别是吴国桢抢救出来的裕华纱厂、洪发利营造厂、顺昌铁工厂、恒顺机器厂、福新面粉厂、江南肥皂厂、南洋兄弟烟草公司等近百家之多的民营企业，占各地迁往重庆工厂的半数之上。吴国桢一直坚持到10月24日蒋介石下达总撤退令时，才随机关最后一批人员撤离汉口。次日汉口便告陷落。 1939年，吴国桢被任命为重庆市市长，他担任市长期间，还兼任重庆防空副司令。1941年6月5日下午6时，日本飞机突然飞入重庆上空，三五架一批，对重庆进行轮番轰炸。 当时，防空司令部在校场口石灰市挖了一个特大的防空洞，里面可容纳几千人。但防空洞只有两个进出口，里面没有通风设备。当第一、二批日机轰炸后，人们纷纷从洞中出来透气，不料第三批日机接踵而来，人们又急忙返回洞里。由于入洞是楼梯式的，当时楼梯两边坐满了人，返回的人又都慌里慌张，一不小心就会被坐在楼梯两旁的人绊倒，前边的人一倒，后边的一拥踏上，洞口很快被堵死。洞口被堵死后，洞中很快没了空气，结果1200多人闷死洞中，这就是震惊一时的“六·五”惨案。 然而更令人发指的是，惨案发生后，防空司令部下属担架营奉命去抢救伤员、搬运尸体，却置伤员性命于不顾，只顾搜索抢夺死者身上的财物。当时洞中很多人处于假死状态，如果加以抢救，尚能活命。可担架兵为了搜敛财物，即使遇到没死的，也顺手将他们掐死。该惨案曝光后，舆论大哗，谴责声震天动地。蒋介石遂将防空司令刘峙、专职副司令胡伯翰撤职，给予吴国桢“革职留任”的处分。 防空司令由宪兵司令贺国光兼任后，吴国桢仍兼防空副司令，并自兼“防护团团长”，以戴罪之身，聘请在英国学过工程的哥哥吴国柄出任防空洞工程处处长，全力负责大隧道设备和管理的改善工作，以后敌机再轰炸重庆，伤亡人数大大减少。 “六·五”惨案，吴国桢作为重庆市长，责任是肯定有的，但是他这个防空副司令只是兼任，实际事务由司令刘峙、专职副司令胡伯翰操控，这两人应该对惨案负主要责任。 抗战胜利后，钱大钧担任上海市长兼警备司令。钱大钧嗜财如命，以国民党“接收大员”的身份，利用“接收”良机，中饱私囊，被人告发。蒋介石震怒之下，将钱大钧撤职，思来想去，最后让素有廉洁清誉的吴国桢接任上海市长，吴国桢再次得到重用。
