224年安息帝国的一个地方总督的儿子阿尔达希尔一世由于扩张地方势力而和帝国开始战争。经过两年的战争，推翻安息帝国并杀死国王，于226年正式建立萨珊王朝（依兰沙赫尔），首都泰西封。萨珊王朝因阿达希尔的祖父而命名。波斯自古波斯阿契美尼德王朝之后再次统一，被认为是第二个波斯帝国。阿尔达希尔一世开启了一系列经济和军事改革。在400多年的时间，伊朗再次成为一个世界强权，并与邻近的罗马帝国及随后的东罗马帝国互为敌对势力。萨珊帝国的最大疆域包括今天的伊朗、伊拉克、阿塞拜疆、亚美尼亚、格鲁吉亚、阿布哈兹、达吉斯坦、黎巴嫩、约旦、巴勒斯坦、以色列等国全境，阿富汗、叙利亚、巴基斯坦、埃及等国局部，以及中亚和东阿拉伯半岛的部分地区。萨珊人称其帝国为Erânshahr，意为雅利安人的领土。

萨珊王朝多次与罗马帝国开战，曾在260年埃德萨战役中俘虏过罗马皇帝瓦勒良。但是萨珊王朝所属的美索不达米亚及其底格里斯河畔右岸的都城泰西封也在283年、297年、361年三次被罗马军队攻占。

萨珊王朝是一个高度中央集权的帝国，以琐罗亚斯德教为国教，全体人民分为教士、军人、文人、和平民四个等级。正统基督教一度被迫害，东方亚述教会（被罗马的基督教正统边缘化的一个教派）则得以发展。

由于对东罗马帝国的连年征战，萨珊王朝对臣民的税额较重，同时加强对宗教的控制，造成暴乱迭起，在629年和642年，两任皇帝遇刺，又同时受到崛起中的阿拉伯帝国的军队的攻击，帝国终于崩溃。

萨珊时期被视为伊朗历史上最重要、最具影响力的时期之一，对世界文明产生了很大影响。在许多方面，萨珊帝国为波斯文明创造了最高成就，而且是接受伊斯兰教之前最后一个伟大的伊朗帝国。波斯在萨珊时期也大大影响了罗马文明，其文化影响远远扩展至其地理边界以外，直抵西欧、非洲、中国和印度，且在欧洲和亚洲中世纪艺术的形成中起到了重要作用。

萨珊的影响也一直传承至穆斯林世界，其独特的贵族政治文化使得伊斯兰的征服和伊朗的灭亡转化为一场波斯文艺复兴。后来被视为伊斯兰文化的建筑、写作以及其他文明贡献中，绝大部分东西都是来自萨珊帝国，并由此而传播至更为广阔的穆斯林世界。

魏晋南北朝时期，中国和波斯间的友好往来较频繁，《魏书》记载，波斯使臣来中国交聘达数十次之多，给北魏皇帝带来的各种礼品，有珍物、驯象等。1970年，在甘肃张掖大佛寺出土了六枚波斯萨珊王朝银币。帝国在632年起始被阿拉伯军队攻击，在651年灭亡后，萨珊王朝末代皇帝的儿子俾路斯曾逃到唐朝中国，请求唐高宗救兵抗击阿拉伯入侵，唐朝护送其返回今阿富汗锡斯坦一带于661年建立波斯督护府，但到663年终为阿拉伯所灭。

皮耶罗·德拉·弗朗切斯卡创作的壁画（约1452年）：东罗马皇帝希拉克略的军队与库思老二世波斯军队之间的战役