尽管抗逆转录病毒药物能够将HIV抑制到检测不到的水平，但一些HIV感染者即使每日服用强效药物，仍无法实现病毒检测不到的目标。这一难题多年来一直困扰着病毒学家，但马里兰州巴尔的摩市约翰斯·霍普金斯大学研究团队的最新发现可能解释了为何部分HIV患者无法通过治疗成功抑制病毒。

基于对8名抗逆转录病毒治疗未能将HIV降至检测不到水平的患者的研究，霍普金斯大学研究人员发现，血液中持续存在的HIV并非源于患者漏服药物或病毒产生耐药性。他们发现，其持续存在是由于一群名为“自身反应性CD4 T细胞”的潜在免疫成分。

血液中的病毒RNA使治疗复杂化这些感染了HIV的CD4 T细胞会释放病毒RNA，使其在血液中持续存在，这种现象称为无法抑制的病毒血症。简而言之，它指的是血液中持续存在低水平的HIV。该研究的第一作者吴凤婷博士在《科学·转化医学》中写道：“抗逆转录病毒疗法可阻止人类免疫缺陷病毒复制，将血浆病毒浓度降至检测限以下，但由于潜伏感染的CD4 T细胞库的存在，该方法无法根治HIV。”分子生物学家吴博士补充道：“即使100%坚持抗逆转录病毒治疗，大部分HIV感染者仍存在残留病毒血症。”她在研究中指出：“无法抑制的病毒血症仍是HIV感染者及其护理人员的困扰因素”，并强调“目前临床管理该现象的方法有限”。

霍普金斯大学的研究团队还强调，即使病毒血症水平较低，也无法通过简单增加抗逆转录药物剂量来控制。因此，尽管医生尽力治疗，病毒RNA仍在血液中持续存在。更令人困惑的是，病毒血症可能在数年至数十年后才出现。

无法抑制的病毒可能在多年后出现这8名无法抑制病毒血症的患者是由其医生推荐参与研究的。所有患者均接受长期抗逆转录病毒治疗，中位时间达23年，之后才出现持续性病毒血症。其中治疗时间最短的患者在9年后出现无法抑制的病毒血症，另一名患者则在接受治疗31年后才面临这一难题。然而，在研究期间，部分实验室确认存在无法抑制病毒血症的参与者却未显示任何相关迹象。吴博士写道：“几种可能性可以解释为何某些研究参与者的感染CD4 T细胞未检测到病毒生产，包括自身反应性感染细胞频率较低、裂解物中不存在目标抗原，或抗原浓度极低。”使问题更复杂的是，CD4 T细胞在HIV感染中会进行克隆扩增。一小部分感染HIV的CD4 T细胞存活并分裂，形成感染细胞克隆，这些克隆构成了病毒库，成为无法抑制的病毒血症的来源。血液中的病毒RNA由CD4克隆驱动霍普金斯团队通过研究患者自身反应性CD4 T细胞的内容物，深入探究了HIV病毒库的特性。他们认为，若能揭示这些细胞的内容物，就能更好地解释其中出现的异常。研究团队制备了一种裂解液以打破细胞释放其内容物，并识别了可作为抗原的蛋白质、其片段和浆状物质。科学家们还在实验室中发现，CD4 T细胞中的前病毒对自身抗原具有反应性，从而促进了无法抑制的病毒血症。前病毒是病毒（如HIV）整合到宿主细胞DNA中的遗传物质，这种整合的病毒DNA成为宿主基因组的永久部分，可在被“激活”产生新病毒前保持休眠状态。实际上，研究团队发现，当患者T细胞暴露于自身细胞的浆状物质时，会开始产生HIV RNA。这种RNA与科学家从患者血液中分离出的病毒RNA一致，表明自身反应性T细胞可能是无法抑制病毒血症患者病毒物质的主要来源。这一发现使科学家得出结论：无法抑制的病毒血症是由CD4 T细胞克隆驱动的。吴博士及其同事总结道：“这些发现推动未来研究进一步表征感染克隆对慢性抗原的反应特性，此类知识或可为个性化疗法提供依据，使HIV感染者受益。”

More information: Fengting Wu et al, Proviruses in CD4 T cells reactive to autologous antigens contribute to nonsuppressible HIV-1 viremia, Science Translational Medicine (2025).

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