结直肠癌作为全球范围内高发病率和高死亡率的恶性肿瘤之一，在我国的发病形势亦日趋严峻。随着分子生物学研究的深入和新型药物的不断涌现，以化疗为基石，联合靶向治疗和免疫治疗的综合模式，已改善了晚期结直肠癌患者的生存预后。
然而，对于经历了多线标准化疗及靶向治疗后出现疾病进展的患者而言，后线（或称挽救性）治疗的选择极为有限，临床实践面临着巨大的挑战。患者往往因体力状况评分降、重要脏器功能受损、以及对现有药物的普遍耐药，导致治疗选择捉襟见肘，生存获益甚微。在这一困境中，一些经典的化疗药物，因其独特的作用机制和与现有标准方案无交叉耐药的特性，重新进入了临床研究者的视野。
司莫司汀作为一种经典的亚硝基脲类烷化剂，其在现代肿瘤治疗背景下的重新定位与联合应用，正成为探索晚期结直肠癌后线治疗“破局”之路的一个重要方向。本文旨在系统梳理当前肠癌后线治疗的现状，深入剖析司莫司汀的药理学特性，并重点探讨其联合用药的新策略、临床证据及未来展望，以期为临床医生在棘手的后线治疗决策中提供有价值的参考。
肠癌后线治疗面临的挑战
肠癌是我国常见的恶性肿瘤之一，根据最新流行病学数据，我国结直肠癌发病率位居恶性肿瘤发病率第3位，死亡率位居第5位，且呈现年轻化趋势。尽管早期肠癌的治疗效果较好，但约20%的患者初诊时已为晚期，且约50%的患者在治疗过程中会出现转移。对于这些患者，在经历一线、二线治疗后，疾病进展是不可避免的，这就使得后线治疗成为延长患者生存期的关键。
目前，肠癌后线治疗面临的主要挑战包括：药物耐药性的产生、患者体能状态下降、可选药物有限以及治疗反应率低下等。这些因素共同导致了肠癌后线治疗效果不尽如人意，急需开发新的治疗策略。
根据《中国结直肠癌诊疗规范（2020年版）》，晚期结直肠癌的治疗已形成相对成熟的阶梯化模式，一线治疗通常以奥沙利铂或伊立替康为基础的联合化疗方案（如FOLFOX、FOLFIRI）为核心，并根据RAS/BRAF基因状态及肿瘤部位选择性联用抗血管内皮生长因子（VEGF）单抗（如贝伐珠单抗）或抗表皮生长因子受体（EGFR）单抗（如西妥昔单抗、帕尼妥单抗）。
二线治疗则通常选用一线未用过的化疗药物及相应的靶向药物。然而，几乎所有患者最终都会因耐药而出现疾病进展，进入后线治疗阶段。目前，国内外指南推荐的后线标准治疗选择主要包括小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）如瑞戈非尼（Regorafenib）、呋喹替尼（Fruquintinib），以及核苷类化疗药物复方制剂TAS-102（Trifluridine/Tipiracil）。这些药物为后线患者带来了生存希望，但其局限性亦不容忽视。
然而，随着氟尿嘧啶类、铂类及拓扑异构酶抑制剂等药物的崛起和优化，司莫司汀在结直肠癌一线和二线治疗方案中的地位逐渐被取代。但其独特的药理学特性使其在后线治疗中具备了独特的潜力。首先，司莫司汀的作用机制为DNA烷化，通过共价键结合并破坏肿瘤细胞DNA结构，这与氟尿嘧啶类（抑制核苷酸合成）、奥沙利铂（形成DNA加合物）、伊立替康（抑制拓扑异构酶I）等一线和二线核心化疗药物的作用靶点完全不同。理论上，司莫司汀与这些药物不存在交叉耐药性，这意味着对于已经对标准方案产生耐药的肿瘤细胞，司莫司汀仍可能保持其细胞毒活性。
其次，后线患者往往经过多轮静脉输液治疗，血管条件差，且频繁往返医院亦增加了患者负担，降低了生活质量。司莫司汀的口服胶囊剂型，为这些患者提供了极大的便利。患者可以在家中遵医嘱服药，极大地减少了往返医院的频率和住院时间，使得治疗能够更好地融入日常生活，提升了患者的自主性和生活质量。良好的便利性直接转化为更高的治疗依从性，确保了治疗方案的有效执行。此外，口服给药避免了静脉输液可能引发的各类并发症，如输液反应、过敏、感染和血栓形成等，对于身体机能本已脆弱的后线患者而言，安全性更高。
治疗肠癌，司莫司汀联合用药新策略
司莫司汀单药在肠癌后线治疗中的活性相对有限，其真正的价值在于通过精巧的联合用药方案，实现“1+1>2”的协同增效或毒性互补。在中华人民共和国药典《临床用药须知》中也明确指出，司莫司汀与其他药物合用可治疗大肠癌。
可参考的联合用药方案如下：
①SOX（替吉奥+奥沙利铂）+司莫司汀50~100mg/m2（司莫司汀1周1粒（50mg），跟随化疗方案的周期，连用2周，停1周）
②XELOX（卡培他滨+奥沙利铂）+司莫司汀50~100mg/m2（司莫司汀1周1粒（50mg），跟随化疗周期，连用2周，停1周）
③FOLFOX（氟尿嘧啶+奧沙利铂+亚叶酸钙）+司莫司汀50mg/m2（司莫司汀1周1粒（50mg），跟随化疗周期，连用2周，停1周）
④FOLT（氟尿嘧啶+奧沙利铂+亚叶酸钙+多西他赛）+司莫司汀50mg/m2（司莫司汀1周1粒（50mg），跟随化疗周期，连用2周，停1周）
然而，我们也应当认识到，目前关于司莫司汀联合治疗肠癌的高质量临床研究仍然有限，其最佳给药方案、联合策略及适用人群仍需进一步探索。未来，随着更多临床数据的积累和分子生物学研究的深入，司莫司汀在肠癌后线治疗中的地位将更加明确，为那些治疗选择有限的晚期肠癌患者带来新的希望。
参考文献
[1]中华医学会肿瘤学分会.中国结直肠癌诊疗指南（2020年版）[J].中国实用外科杂志,2020.06.01
[2]重庆市医学会肿瘤学分会化疗学组.结直肠癌化疗合理用药原则专家共识[J].2023.09.001
[3]司莫司汀胶囊说明书
