希腊化时代及塞琉古帝国(312 BC–63 BC)

早在马其顿王国的腓力二世在公元前四世纪中叶不断的把古希腊城邦纳入治下之前，马其顿已有对古波斯阿契美尼德王朝武力入侵征服的野心，在公元前338年马其顿把古希腊城邦彻底纳入其治下之后（除开斯巴达），在前336年就集结了由阿塔修斯统帅的五万军队渡过赫勒斯滂海峡，武力入侵当时属于古波斯阿契美尼德王朝在小亚细亚的领土疆域，但不幸腓力二世这时在女儿的婚宴上被刺杀，之后腓力二世之子亚历山大大帝成功登上王位和镇压反叛，之后沿袭父亲腓力二世的对阿契美尼德王朝的武力入侵征服，在前334年—前330年间亚历山大大帝的五万马其顿大军经过格拉尼库斯河战役、米利都围城战、哈利卡那索斯围城战、伊苏斯战役、泰尔围城战、加萨围城战、高加米拉战役、波斯门战役、粟特岩山战役九场战役之后，波斯王大流士三世在逃跑的途中被贝苏斯刺杀，阿契美尼德王朝灭亡，其领土疆域大部分成为马其顿帝国的一部分。公元前323年亚历山大大帝逝世，马其顿帝国很快在前322年至前301年的一共八场继业者战争，之后就分崩离析。亚历山大大帝其中一个部属将领塞琉古一世经过继业者战争，最终在公元前312年自立塞琉古帝国，以塞琉西亚和安条克为中心，统治波斯地区。

希腊的语言、哲学和艺术传入伊朗。塞琉古时期，希腊语成为整个帝国的外交和文学通用语言。

这一时期伊朗成为东西方的交流的一个枢纽：丝绸之路由此连接锡尔河与阿姆河之间的中亚河中地区（索格狄亚那）和印度，佛教从印度孔雀王朝传来，琐罗亚斯德教则西去影响了犹太教。

公元前238年，来自里海东岸的游牧部落联盟大益的成员帕尼人酋长阿尔沙克一世攻占了塞琉古帝国东面的帕提亚，并接受了帕提亚语，建立起这个古代君主制国家，之后不断地扩张领土疆域。在公元前177年—前138年的米特里达梯一世时期领土疆域扩张到最大，西到叙利亚段的幼发拉底河以西的包括全部美索不达米亚，东到阿姆河，东南到哥德罗西亚，南到波斯湾和阿拉伯海。在公元前250年大夏（巴克特里亚）独立之后，塞琉古帝国东部被大夏所侵扰并面临帕提亚的米特里达梯一世时期的领土扩张，在公元前190年之后，西面又面临罗马共和国的武力征伐导致不断的衰败，最终在阿尔沙克王朝米特里达梯一世时期丧失了伊朗高原和美索不达米亚的全部领土。最终罗马共和国于前63年将其彻底灭亡。