“赵医生，我是一名类风湿关节炎患者，已经有3年了，期间一直吃甲氨蝶呤，最近我复查肝功的时候，发现转氨酶升高，是不是肝炎呢？”
这是一位类风湿关节炎患者给我的留言，转氨酶升高是甲氨蝶呤常见的不良反应之一，不良反应较多是csDMARDs（传统合成抗风湿药）共有的缺点，实际上，有相当一部分类风湿关节炎患者会因为csDMARDs不耐受而中止csDMARDs治疗。像甲氨蝶呤，有10%~37%的患者会因为胃肠道、血液、肝脏及肾毒性等方面不良事件而终止甲氨蝶呤治疗。
在使用甲氨蝶呤期间，务必做好肝肾功能及血常规等监测，以防出现严重的药物不良反应。其中，甲氨蝶呤的肝功能损害是重点提防的对象，那么，是不是出现肝脏转氨酶升高就是肝炎，就要中止治疗呢？
转氨酶升高还能继续使用甲氨蝶呤吗？
（一）甲氨蝶呤是如何危害肝脏的？使用甲氨蝶呤的类风湿患者如何预防肝损害？甲氨蝶呤是一种叶酸还原酶抑制剂，可以抑制二氢叶酸还原酶而使二氢叶酸不能还原成有生理活性的四氢叶酸，导致胸苷、脱氧核糖核酸和核糖核酸的合成受阻，从而发挥抗增殖、抗炎及免疫调节功能。但在治疗疾病的同时，甲氨蝶呤也具有细胞毒性，可产生多种药物不良反应，包括：骨髓抑制反应、胃肠道反应、肝毒性反应、肾毒性反应、肺毒性反应、神经毒性反应、感染风险等。
肝酶升高和胃肠道反应是甲氨蝶呤最常见的不良反应。
目前还不清楚甲氨蝶呤引起肝毒性的具体机制，推测可能与直接损伤肝细胞相关，尤其当患者合并病毒性肝炎时，甲氨蝶呤可能加剧对肝脏细胞的病毒性损伤。治疗类风湿关节炎时，通常采取小剂量使用甲氨蝶呤，肝损伤的发生率不高，多为一过性肝酶升高，但也偶见肝脂肪变、肝纤维化和肝硬化。长期使用甲氨蝶呤，甲氨蝶呤累积剂量高的患者，要警惕肝纤维化的风险，尤其是合并肝病的患者。
使用甲氨蝶呤的注意事项
类风湿关节炎患者使用甲氨蝶呤，应做好以下几件事来预防肝损害：
①在使用甲氨蝶呤之前，类风湿患者应进行详细的病史和体格检查，提早发现是否存在病毒性肝炎或其他肝病；②用药过程中，应密切监测肝功能指标，新确诊及初次使用甲氨蝶呤的患者，建议每月复查一次，观察疗效和监测不良反应；③有酗酒史、合并病毒性肝炎或其他肝病患者，禁用甲氨蝶呤；有过量饮酒史、AST或ALT持续异常、慢性HBV或HCV感染者，慎用甲氨蝶呤；④使用甲氨蝶呤期间，要限制酒精的摄入，最好不饮酒；⑤使用甲氨蝶呤的同时，合并使用非甾体抗炎药、来氟米特、柳氮磺吡啶、环孢素、维A酸类等药物，可增加肝损伤风险；⑥类风湿患者使用甲氨蝶呤期间，隔日或次日补充5mg叶酸，有助于降低甲氨蝶呤的毒性和停药风险。⑦类风湿患者在使用甲氨蝶呤期间查出肝酶异常时，请咨询医生根据检查结果决定是否调整用药。
补充叶酸有助于降低甲氨蝶呤的毒副作用
（二）如何通过肝酶来判断是否存在肝功能损害？何时应调整用药？使用甲氨蝶呤的过程中，评价肝功能最简单的方法就是实验室检查指标，包括谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、血清白蛋白、乙型肝炎（HBV）表面抗原、乙型肝炎核心抗体、丙型肝炎（HCV）病毒抗体、III型前胶原氨基末端肽等。反映肝实质损伤的指标，主要是谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）。
谷丙转氨酶（ALT）——即丙氨酸氨基转氨酶，一般正常值上限设定为50U/L。ALT在肝脏细胞中（主要存在于非线粒体中）含量最多，当肝细胞损害时，血清中的肝酶会升高，ALT是最敏感的肝功能检测指标之一。谷草转氨酶（AST）——即天/门冬氨酸氨基转氨酶，一般正常值上限设定为40U/L。AST存在于全身各组织中，心肌中的含量高于肝脏（主要存在于线粒体中）。当心肌细胞和肝细胞损害时，血清中AST明显增高。
使用甲氨蝶呤期间无比做好定期肝功能检查
在诊断肝损伤时，通常ALT的特异性比AST更高，不过，因药物因素导致的药物性肝炎，转氨酶升高以AST升高为主。判断肝损伤，一般会AST和ALT一起测量，临床上常将二者的比值用来帮助判断肝损伤的严重程度：
AST/ALT＜1——急性肝炎或轻度慢性肝炎，虽有肝细胞损伤，但肝细胞线粒体仍保持完整，故释放入血的主要是存在于肝细胞浆内的ALT；AST/ALT≈1——重症肝炎、中度和重度慢性肝炎，肝细胞线粒体也遭到了严重破坏，释放较多的AST进入血液中；AST/ALT＞1或者＞2——肝硬化和肝癌患者，肝细胞的破坏程度更加严重，线粒体遭到严重破坏，释放大量的AST进入血液中。不过，肝酶解读要谨慎，应结合疾病史、自身表现及不同类型肝酶的特点，让医生专业来判断，不要过度解读肝酶升高及肝酶比值。像肝酶比值，如果AST和ALT都在正常范围内，比值就不一定有意义，另外，有些人在检测肝酶期间服用了保肝降酶药物，降低了ALT水平，测出来的比值就不一定能真实反映肝损伤的情况。
当类风湿患者服用甲氨蝶呤期间出现肝酶升高时，不管升高的程度多少，都要积极和医生沟通，结合其他肝功能指标判断是否发生了肝损伤。当患者出现AST或ALT异常、血清白蛋白降低（＜3.4g/L）时，要考虑调整甲氨蝶呤。
如果转氨酶结果异常低于正常上限值的3倍，且7~10日复查转氨酶结果并未恶化，通常采取降低剂量（如剂量减半）、观察和定期监测的方法，直到转氨酶和血清蛋白恢复正常范围。如果转氨酶结果异常高于正常值上限3倍以上，则应立刻暂停使用甲氨蝶呤，并根据肝酶的具体值和变化趋势采取相应的措施。
应根据肝酶升高的具体情况来调整甲氨蝶呤的用法
