生物制剂的问世，一度被类风湿关节炎患者当成曙光！类风湿关节炎，是一种相当难缠的风湿免疫性疾病，无法根治、病情延绵，对关节的破坏性大，致残率高，还可引起严重的内脏损害。而治疗类风湿关节炎的主力药物——传统合成类抗风湿药，有起效慢、不良反应多的缺点，因此类风湿患者一直迫切地希望有一种药物，可以快速缓解症状、延缓病情且不良反应还小，生物制剂似乎正好满足这几点！

什么是生物制剂？生物制剂是类风湿的克星吗？治疗类风湿关节炎的生物制剂有哪些？是否一确诊就该使用？今天这篇文章告诉你答案！

生物制剂是类风湿关节炎的克星吗？

（一）什么是生物制剂？生物制剂对类风湿有何作用？是类风湿的克星吗？

生物制剂是一类通过先进的生物工程技术制造出来的大分子蛋白质类药物，其特点是具有靶向性，像风湿病，生物制剂可以选择性针对在风湿病发病机制中起重要作用的细胞因子或蛋白质，从而发挥高特异性的治疗作用。

类风湿关节炎是一种自身免疫性疾病，患者因为自身免疫紊乱，发生异常的免疫应答，身体中产生一些针对人体正常组织的抗体，导致关节滑膜遭到自身抗体的攻击，从而引起滑膜炎症、滑膜异常增生，导致软骨、骨破坏，引起关节畸形。在类风湿关节炎的发展过程中，众多致炎细胞因子起着重要作用，在免疫细胞激活后，机体会产生肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）、白介素-1（IL-1）等致炎细胞因子，这些细胞因子不仅参与滑膜的炎症过程，还参与骨和软骨的破坏。

炎症因子在类风湿关节炎的发病发展中起重要作用

生物制剂治疗类风湿关节炎，主要就是针对这些“有害”细胞因子进行“精准”打击。生物制剂可以直接针对TNF-α、IL-6、IL-1等致炎细胞因子，通过识别、结合进而中和或阻断体内过量的致炎细胞因子，从而达到有效降低炎症反应、防止关节破坏的作用。

与传统合成抗风湿药（甲氨蝶呤、来氟米特等）相比，生物制剂具有起效快、有效率高的优点，总体安全性也较好，因此被称为治疗类风湿关节炎的“靶向性”，也一度被认为是类风湿关节炎的“克星”。然而，尽管生物制剂治疗类风湿关节炎具有诸多优势，也只能起到延缓病情发展的作用，并不能从根本上解决类风湿关节炎，真正意义上的类风湿“克星”仍未出现。

类风湿抗风湿治疗的发展历程

（二）治疗类风湿关节炎的生物制剂有哪些？分别有哪些优缺点？

01 / 治疗类风湿的生物制剂有哪些？

用于类风湿关节炎治疗的生物制剂，算上已经临床应用和预备进入临床试验的，主要包括三类：

①针对致炎细胞因子类——如TNF-α拮抗剂、IL-6拮抗剂、IL-1拮抗剂等；②针对B细胞的特异性抑制剂——如抗CD20单克隆抗体（利妥昔）、抗CD40配体单克隆抗体、B淋巴细胞刺激因子家族的单克隆抗体等；③抗T细胞特异性抑制剂——如细胞毒淋巴细胞抗原4-免疫球蛋白融合蛋白。

试验阶段的先不看，目前治疗类风湿临床上成熟应用的生物制剂主要是两种：TNF-α拮抗剂和IL-6拮抗剂，其代表药物分别为：

TNF-α拮抗剂——依那西普、英夫利昔单抗、阿达木单抗等；IL-6拮抗剂——托珠单抗等；

TNF-α拮抗剂是最早研发并用于临床治疗类风湿关节炎的生物制剂，最为成熟，可以认为是治疗类风湿关节炎的首选生物制剂。

TNF-α抑制剂是类风湿关节炎临床最常使用的生物制剂

02 / 生物制剂的优点有哪些？

生物制剂的优缺点，具有共通性，我们就一起来讲了，先来看生物制剂的优点：

优点①——起效快。目前，治疗类风湿关节炎的主力军仍然是传统合成抗风湿药，代表药物有甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶等，这一类药的特点是起效慢，动辄需要1~2月才起效，即便是近年新研发的艾拉莫德，也要几周时间才能起效。与之相比，生物制剂的起效时间则快得多，可能1~2周就会起效。优点②——有效率高。生物制剂直接针对致炎细胞因子，因此治疗效果也非常显著，患者使用后的有效率高。像一些重度活动性的类风湿关节炎患者，使用传统合成抗风湿药无法阻止病情发展，使用生物制剂也许就能获得不错的效果。优点③——安全性较好。生物制剂主要通过皮下注射给药，靶向针对致炎细胞因子，不具备细胞毒性，因此与甲氨蝶呤等传统合成抗风湿药相比，不良反应相对较少，比如胃肠道方面。当然，相对少并不意味着生物制剂的不良反应就没有，就不需要重视，在缺点部分我们再继续聊。

类风湿抗风湿药的分类

03 / 生物制剂的缺点有哪些？

再来看生物制剂的缺点：

缺点①——价格贵。与甲氨蝶呤相比，生物制剂的价格不可同日而语，长时间持续使用，很多患者是承受不了的，生物制剂在我国使用率低，缺点②——不良反应。主要为肿瘤和感染：炎症细胞因子虽然有致炎的“坏作用”，但也有抑制肿瘤细胞的“好作用”，使用生物制剂抑制了炎症细胞因子，也对一定程度上削弱人体对肿瘤的抑制能力，因此，使用生物制剂会增加某些肿瘤的危险；生物制剂也会增加感染的风险，尤其是增加结核的易感性。

关于生物制剂的不良反应，在这里格外强调以下几点：

①使用生物制剂前需排查感染与肿瘤——在肿瘤方面，尤其要关注黑色素瘤、淋巴瘤；在感染方面，尤其是要关注结核感染，此外还要筛查乙肝病毒、丙肝病毒和HIV病毒等感染。②合并恶性肿瘤者——如果5年前经治的实体肿瘤或非黑色素瘤皮肤癌患者，推荐使用任何生物制剂；5年内经治的实体肿瘤或非黑色瘤皮肤癌患者、5年前经治的黑色素瘤及恶性淋巴增生疾病患者，推荐使用利妥昔单抗（抗CD20抗体），不推荐使用TNF-α拮抗剂、IL-6拮抗剂等炎症细胞因子抑制剂。②合并肝炎者——患有急性乙肝且伴核心抗体阳性者建议使用阿巴西普（CTLA-4融合蛋白）；丙肝患者推荐使用依那西普；对未治疗或经治疗肝功能仍为Child-B级以上的患有慢性乙肝者，不推荐使用任何生物制剂。③合并结核者——结核患者必须先治疗结核病方可接受生物制剂治疗。④合并充血性心力衰竭者——纽约心脏病学会（NYHA）分级属Ⅲ或Ⅳ级，同时射血分数≤50%的类风湿关节炎患者不建议使用抗TNF生物制剂。

使用生物制剂需警惕感染与肿瘤

（三）类风湿患者是否应一确诊就使用生物制剂？怎样最有效地使用生物制剂？

关于类风湿关节炎患者什么时候使用生物制剂，各大指南的建议是这样的：

《2021年美国风湿病学会类风湿关节炎治疗指南》：如果患者在DMARD单药治疗后，仍处于中、高疾病活动度，那么采用DMARDs联用，或者加用一种TNF抑制剂，或者加用一种非TNF的生物制剂，或者使用托法替布（上述方案无先后顺序，可联合或不联合甲氨蝶呤），而不是继续使用DMARD单药治疗。《2019年欧洲抗风湿病联盟类风湿关节炎治疗建议》：如果第一次csDMARDs（传统合成抗风湿药）治疗未能达标，且存在预后不良因素时，应加用一种bDMARDs（生物制剂）或一种tsDMARDs（靶向合成抗风湿药）治疗。《2018年中华医学会分风湿病学分会中国类风湿关节炎诊疗指南》：类风湿患者一经确诊，应尽早开始csDMARDs治疗，首先推荐甲氨蝶呤单药，若甲氨蝶呤禁忌，可使用来氟米特或柳氮磺吡啶单药。单药治疗未达标者，建议联合用药。可联合2种或3种传统合成抗风湿药治疗，或一种传统合成抗风湿药联合一种生物制剂治疗，或一种传统合成抗风湿药联合一种靶向合成抗风湿药治疗。

综上可以看到，在国内外的各大指南中，并没有将生物制剂作为类风湿关节炎的首选药推荐，一致意见是在使用传统合成抗风湿药治疗不达标或病情严重时使用，之所以这样推荐，我认为有两个原因，一个原因是生物制剂的使用成本确实比较高，并不是所有新确诊的患者都可以承担得起，另一个原因是多数类风湿关节炎患者是以低活动度起病的，对于低疾病活动度的患者，使用传统合成抗风湿药，再以小剂量糖皮质激素相配合，也是能够把病情控制住的。

类风湿关节炎的诊疗流程

生物制剂是好，但这种好并不是绝对的，还要结合患者的疾病活动度、禁忌症、经济承受能力等多方面来考虑，尤其是经济方面，作为一种无法根治慢性病，类风湿关节炎的治疗和预防不是以月和年为单位，而是持续终身，长达数十年的治疗历程，在一开始就要规划成本，一个既有效又经济的治疗方案，才是患者迫切需要的！

类风湿患者使用生物制剂，有一个“性价比”比较高的方案，那就是：先短期使用生物制剂3~6个月，同时联合使用甲氨蝶呤等传统合成类抗风湿药，迅速把病情压下来，待病情缓解后，然后再停用生物制剂，继续使用传统合成抗风湿药维持治疗。这种“好钢用在刀刃上”的做法也是可行的！当然，经济条件允许的患者，也可以在类风湿关节炎早期使用生物制剂，但对于大多数患者，首选甲氨蝶呤是更适合的选择！

应该根据患者具体情况制定适合患者的个性化方案