结核病仍然是一个巨大的全球健康挑战，由于卡介苗（BCG）对肺部的保护有限，结核病导致了大量的患病和死亡[1]。对有效疫苗的迫切需要促使人们采用各种创新方法来加速结核病疫苗的研发。其中一种方法就是使用受控人类感染模型，为使用更加具有成本效益的方式评估候选结核病疫苗提供了独特的机会[2]。尽管受控人类感染模型这一概念并不新鲜[3]，但为结核病研究开发此类模型一直面临着独特的挑战，因为将结核分枝杆菌（结核病的致病菌）作为激发剂不符合伦理。目前，在皮肤模型中使用减毒牛分枝杆菌卡介苗作为更安全的替代物的实验已经开展，并取得了不错的结果[4][5]。然而，由于结核病主要是一种影响肺部的经空气传播的传染性疾病，皮肤模型并不能很好地捕捉到肺结核感染的复杂性。在《柳叶刀-感染病学》（The Lancet Infectious Diseases）近期上线的一篇研究中，Iman Satti及其同事[6]证明了在受控人类感染模型中，通过雾化吸入（结核分枝杆菌感染的自然途径）给药卡介苗的生物学合理性。结果显示，既往没有暴露于结核分枝杆菌或卡介苗的健康成人对雾化吸入型卡介苗耐受良好。此外，卡介苗雾化吸入后可以从肺部成功回收，这大大加强了使用这种方法评估潜在疫苗效果的可行性。
在首次人体研究中，Satti和同事[6]采用了一种系统方法。他们进行了一项细致的剂量递增研究，雾化卡介苗的剂量从1*104到1*107CFU不等，以确定疫苗安全且耐受良好的剂量。随后，他们进行了一项单盲、随机对照试验，通过雾化吸入或皮内注射的方式给予选定的1*107卡介苗剂量，以作为评估安全性和耐受性水平的参考点。结果显示，两组之间不良反应（包括呼吸系统不良反应）的总体发生率没有显著差异。气溶胶组出现的全身性不良反应表明吸入的卡介苗有可能扩散到全身。不过，气溶胶卡介苗组的所有不良反应均随时间逐渐消失。
Satti及其同事称，在使用一种灵敏的检测方法对支气管肺泡液和细胞进行分析时，所有气溶胶组的参与者都在感染14天后回收到了活卡介苗。然而，在仅分析支气管肺泡液时，回收率降至42%，这一发现强调了气道取样的重要性。作者还使用支气管肺泡液来源的细胞和血液样本分析了宿主免疫应答。他们发现，尽管支气管细胞液中的细胞总数相似，但与皮内注射组相比，气溶胶卡介苗诱导表达纯化蛋白衍生物（PPD）特异性IFNγ、TNFα、IL-2和IL-17的CD4+ T细胞的频率也较高，但支气管肺泡抗体对PPD的应答在两组间没有差异。值得注意的是，两组均表现出高于基线水平的针对PPD的全身CD4+T和CD8+T细胞应答。这一发现提示，在气溶胶组中，有可能出现卡介苗播散，PPD特异性细胞从肺部排出，或两者兼而有之[7]。
这项概念验证研究的结果标志着结核病研究取得重大进展，肯定了使用卡介苗气溶胶人体感染模型的潜力。此外，该研究还表明了通过吸入气溶胶接种卡介苗的可行性。这种疫苗接种策略正在引起人们的关注，因为它可以有效诱导机体产生强大的呼吸道粘膜免疫，而注射疫苗无法实现这一效果[8][9]。然而，为了确保通过吸入气溶胶接种卡介苗的安全性，需要在各种情况下进行综合评估。目前尚不清楚接种过候选结核疫苗的个体对于卡介苗气溶胶的反应，尤其是那些同样接受过经过气溶胶途径给药的候选疫苗个体。尽管先前的研究认为卡介苗黏膜给药对不同结核病暴露水平者都是安全的[10]，但该研究使用的是靶向肺灌注而不是气溶胶给药。与肺部灌注观察到的分区免疫应答不同[10]，Satti及其同事的研究显示了卡介苗雾化吸入后引起的全身应答。
无论如何，Satti及其同事在研究中通过吸入气溶胶卡介苗方法获得的免疫学数据是非常珍贵的。这些数据将有助于确定保护性相关因素，并为确定循环中的生物标志物提供了机会，这些生物标志物可以预测呼吸道黏膜疫苗接种后成功诱导的黏膜免疫。我们注意到目前对于粘膜免疫的评估仅限于卡介苗气溶胶吸入后第14天的单一时间点。因此，了解之后时间点粘膜免疫应答性质具有重要意义。该研究还强调了解决卡介苗气溶胶人体感染模型中关键变量的重要性，包括确保气溶胶输送装置的准确性，调整卡介苗的剂量（卡介苗在长期储存过程中潜在的活力变化），以及改进支气管肺泡灌洗技术以实现卡介苗的稳定回收。未来的研究应继续探索侵入性较小的取样方法（如痰液和洗鼻）以提高参与者的参与度，同时探索最佳的卡介苗检测分子技术。END
Mangalakumari Jeyanathan, Zhou Xing
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参考文献
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