“赵医生，备孕怀孕期间使用柳氮磺吡啶需要补充叶酸吗？该怎么补充？”

使用甲氨蝶呤的类风湿朋友应该知道，用药期间要补充叶酸，使用柳氮磺吡啶也要补充叶酸吗？和甲氨蝶呤补充叶酸有哪些区别呢？

（一）补充叶酸是预防甲氨蝶呤不良反应的重要方法

甲氨蝶呤是类风湿关节炎使用最多的DMARDs（改善病情抗风湿药），也是国内外指南一致推荐的类风湿锚定药，其疗效可靠，但安全性一直是患者担心的问题。

甲氨蝶呤属于二氢叶酸还原酶抑制剂，它可以阻断外来叶酸转变为四氢叶酸，而四氢叶酸是体内合成呤核苷酸和嘧啶脱氧核苷酸的重要辅酶，因此使用甲氨蝶呤可以抑制嘌呤与嘌呤核苷酸的合成，从而发挥抗炎和抗增殖的作用。

服用甲氨蝶呤会导致叶酸抑制

甲氨蝶呤疗效确切，效果显著，但发挥作用的过程中同时也会抑制叶酸，从而带来负面作用，甲氨蝶呤的很多不良反应，其实就和叶酸缺乏有关。而在服用甲氨蝶呤期间适当补充叶酸，具有减少甲氨蝶呤不良反应的作用。

《2018中国类风湿关节炎诊疗指南》明确指出：

甲氨蝶呤是RA治疗的锚定药。一般情况下，2/3的RA患者单用甲氨蝶呤，或与其他传统合成DMARDs联用，即可达到治疗目标。安全性方面，基于我国人群的研究显示，小剂量甲氨蝶呤（≤10 mg/周）的不良反应轻、长期耐受性较好。此外系统评价显示，甲氨蝶呤治疗期间补充叶酸（剂量可考虑每周5 mg）可减少胃肠道副作用、肝功能损害等不良反应。

因此，我们一般建议类风湿患者，在服用甲氨蝶呤的次日（24小时后），补充5~10mg的叶酸，来降低甲氨蝶呤的副作用。要注意，时间最好是服用甲氨蝶呤后的24~48小时，太早可能影响甲氨蝶呤的疗效，太晚可能起不到减轻不良反应的作用。

服用甲氨蝶呤应补充5mg规格的叶酸

另外，我发现有些患者在补充叶酸时，补充的是0.4 mg的妊娠期女性使用的，这个剂量不够，应该补充5 mg规格的，可以先补充5mg，如果感觉效果不好，可以补充10mg。但要注意，补充叶酸不是越多越好，如果补充太多会影响甲氨蝶呤的疗效。

（二）备孕期及妊娠期女性使用柳氮磺吡啶应补充叶酸

使用柳氮磺吡啶要补充叶酸吗？

首先我们来看看柳氮磺吡啶有没有抑制叶酸的作用。柳氮磺吡啶是5-氨基水杨酸与磺胺吡啶的偶氮化合物，它可以从三个方面起到抗风湿的作用。

①抗炎作用——它可以抑制血酸素合成酶及脂氧酶通路，抑制中性粒细胞的趋化性和溶蛋白酶活性以及IgE介导的肥大细胞脱颗粒作用发挥抗炎作用。②免疫调节——它可以抑制类风湿因子的合成及丝裂原诱导的淋巴细胞增殖等发挥免疫调节作用。③抗叶酸代谢——它可以抑制叶酸盐在空肠内的水解及转运，还可以竞争性抑制二氢叶酸还原酶、亚甲四氢叶酸还原酶及丝氨酸转羟甲基酶的活性，从而发挥免疫抑制和抗炎作用。

可以看到，柳氮磺吡啶也是会产生叶酸抑制作用的，不过程度没有甲氨蝶呤那么严重，一般患者不需要额外补充叶酸。

服用柳氮磺吡啶可能减少叶酸的胃肠吸收

但有一种情况例外，那就是妊娠期患者。

之前我也写过妊娠期类风湿患者用药的文章，基于流产与胎儿畸形的风险，很多药物类风湿患者在妊娠期是不能使用的，比如甲氨蝶呤、来氟米特、雷公藤等，为数不多的几种相对安全的药物中，就包括柳氮磺吡啶。

柳氮磺吡啶可通过胎盘屏障，但不会增加流产、胎儿的发病率（低出生体重、先天畸形等）及死亡率，是孕期相对安全的抗风湿药。

但妊娠期使用柳氮磺吡啶，有两点必须要注意：

一是限制剂量。建议小剂量使用（不超过2g/天），否则会增加新生儿发生中性粒细胞减少症或再生障碍性贫血的概率。二是补充叶酸。柳氮磺吡啶抑制叶酸可增加胎儿唇裂、心血管畸形及尿道畸形等风险。

柳氮磺吡啶补充叶酸按妊娠期常规补充

不过，服用柳氮磺吡啶补充叶酸与服用甲氨蝶呤补充叶酸不同，甲氨蝶呤是一周一次性给药，补充叶酸也是一周一次性补充，且剂量较大。柳氮磺吡啶补充叶酸，按照妊娠期常规补充即可。