《柳叶刀-发现科学》（The Lancet Discovery Science）是一组开放获取学术期刊，包括柳叶刀旗下eBioMedicine, Part of The Lancet Discovery Science和eClinicalMedicine, Part of The Lancet Discovery Science，涉及的领域包括基础医学研究、转化医学研究、临床研究和卫生系统研究。这组期刊发表重要的初期研究，有助于研究人员和临床医生发现可能改善全世界人们健康和福祉的新机会。柳叶刀特别推出eBioMedicine精选论文合辑，分享给读者。

论文精选

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PARP抑制剂通过独立于DNA损伤反应的中心体错误诱导的衰老抑制肿瘤

PARP抑制剂和同源重组基因BRCA1/2缺陷的合成致死效应促使PARP抑制剂在BRCA1相关的乳腺癌和卵巢癌的化疗中使用。然而，最近的临床试验表明，即使没有同源重组基因突变，患者也能从PARP抑制剂治疗中受益。与此同时，PARP抑制剂对许多其他同源重组基因突变的患者并没有像预期的那样有效。这些现象表明PARP抑制剂的治疗作用机制仍然复杂且尚未完全了解。在本项研究中，作者发现相当一部分临床突变位于BRCA1蛋白的中间区域及其附近，而这些区域远离RING和BRCT的核心DNA修复域，并且对于DNA修复不是必需的。一些代表性突变，如R1085I和E1222Q等，会导致癌细胞有丝分裂期间出现短暂的额外纺锤体极。在有丝分裂中心体，由PARP2而不是PARP1合成的PAR可将额外的纺锤体极聚集成簇，从而避免有丝分裂错误，而这一功能与其DNA修复能力无关。常见的PARP抑制剂，如niraparib，可有效抑制PARP2在中心体合成PAR，从而消除其对有丝分裂中纺锤体极外错误的校正，进而导致癌细胞衰老。这项研究对PARP抑制剂的抑癌机制提出了新的见解，可能重塑PARP抑制剂的临床治疗策略。

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瘤内CD38+CD19+B细胞与胰腺导管腺癌患者不良临床结果和免疫抑制相关

胰腺导管腺癌由于其免疫抑制微环境和低免疫原性导致患者预后不佳。肿瘤浸润B淋巴细胞参与抗肿瘤免疫反应的调节，然而其在胰腺导管腺癌中的确切作用仍然存在争议。在本研究中，作者利用单细胞测序技术证明了胰腺导管腺癌中肿瘤浸润B淋巴细胞的异质性。其中，CD38+CD19+B细胞被发现与不良的临床病理特征和总体生存率降低有关，其在人类和小鼠模型中都具有类似的免疫抑制特征。CD38抑制剂在胰腺导管腺癌的体内模型中显示出增强抗肿瘤免疫力的能力。这项研究帮助阐明了B细胞在胰腺导管腺癌中的争议作用，并为CD38+B细胞靶向治疗干预奠定了基础。

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化学工程mTOR纳米颗粒阻断剂增强抗肿瘤功效

肝细胞癌的潜在治疗方法包括肝切除、消融和移植，但这需要对其足够早的早期诊断。然而，起病隐匿、进展快、早期诊断率低，往往导致肝细胞癌患者确诊时已处于中晚期。因此，全身性药物干预仍然是治疗肝细胞的关键。尽管临床前研究证明AZD8055，一种mTORC1/2阻断剂，具有良好的抗肿瘤功效，其在临床上的应用尚未表现出明显的优势。为了解决这个问题，在本研究中，作者通过动态激活连接将AZD8055与一小部分不饱和脂肪酸共价结合，使前药结合物能够自组装形成mTOR纳米阻断剂。此纳米阻断剂改善了AZD8055药代动力学特征并增强了其肿瘤靶向性，在体内实验中表现出强大的抗肿瘤功效。此外，此纳米阻断剂增强了细胞毒性CD8+T细胞反应并协调了肿瘤微环境的重塑。这项研究改善肝细胞癌患者的生存结果的潜力。此外，这种源自小分子前药共同组装的新纳米系统可以成为不同药剂协同给药的递送平台。

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肠道菌群随冠状动脉疾病严重程度而变化

大量研究强调了肠道细菌微生物群与冠状动脉疾病之间的密切联系。然而，肠道真菌作为肠道微生物群的重要组成部分，其在冠状动脉疾病中的作用尚不清楚。在本研究中，作者对不同阶段冠状动脉疾病患者的肠道真菌群落进行了分析，并将其与健康对照进行了比较。研究结果表明随着冠状动脉疾病的进展，肠道菌群结构和组成发生了显著变化。作者同时证明肠道真菌可以作为冠状动脉疾病的潜在生物标志物。这项研究表明肠道真菌组在冠状动脉疾病进展中发挥着重要作用，为疾病的诊断和治疗开辟了新的途径。

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心脏病学中先进的细胞和基因疗法

在本综述中，作者回顾了心脏中存在干细胞/祖细胞的证据以及使用不同细胞类型治疗心脏病的临床前和临床数据。作者强调，可能除了难治性心绞痛，在大多数心脏病中，成体干/祖细胞无法改善心脏功能。多能干细胞衍生的心肌细胞被视析为一种可行的替代治疗方案，但仍需要在临床前和临床阶段进行进一步研究。作者还讨论了将心脏成纤维细胞直接重编程为心肌细胞的用途以及使用细胞外囊泡治疗缺血性和非缺血性心脏病的可能。最后，作者讨论了用于治疗遗传性心脏病的基因疗法和基因组编辑技术以及消除导致动脉粥样硬化疾病的基因和调节心脏中基因表达的方法。END

Cover image by Artwork by ZIAD M. EL-ZAATARI / SCIENCE PHOTO LIBRARY

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