改善免疫治疗效果的方法有不少，根据昼夜节律优化药物注射的时间应当是其中成本最低，最易施行的一个。

比如我们就曾介绍过，下午4点半前接受PD-1抑制剂注射的患者，疗效会更好（）。

近日日内瓦大学医学院的一项研究再次证明了昼夜节律对免疫治疗效果的影响。他们发现在小鼠模型中，肿瘤里浸润的免疫细胞数量会在晚上到达高峰，在这时接受免疫治疗会有更好的效果，而且以第一针药物的注射时间最为重要。

需要注意的是，小鼠是典型的夜行性动物，昼夜节律与人类正好相反。人类患者中，可能最好能在早上接受第一剂的免疫治疗。

日出而作，日落而息，这样的每日作息规律伴随了我们成千上万年。而我们的免疫系统也会随着昼夜更替出现周期性的变化，比如血液中幼稚T细胞的数量会在晚间休息时达到峰值，而效应T细胞则会是白天活动时数量最多[2]。

而对于癌症的免疫治疗来说，更关键的问题在于肿瘤里什么时候免疫细胞最多。为此，日内瓦大学的研究人员专门将一群接种了黑色素瘤的小鼠饲养在12小时光照/12小时黑暗的环境中，并在一天的4个时间点分别取样进行了分析：

● ZT1，开始光照后1小时，相当于早晨；

● ZT7，开始光照后7小时，相当于白天；

● ZT13，开始黑暗后1小时，相当于晚上；

● ZT19，开始黑暗后7小时，相当于夜间。

分析结果显示，肿瘤中的白细胞总数、CD4+T细胞、CD8+T细胞、NK细胞、DC细胞都是在ZT13（晚上）时到达高峰，只有巨噬细胞稍早，在白天到达高峰。这一过程受到了肿瘤血管内皮细胞的调控。

小鼠肿瘤中的白细胞总数和CD4+T细胞、CD8+T细胞、NK细胞、DC细胞数量都在ZT13到达高峰

除免疫细胞的数量外，昼夜节律也对肿瘤中浸润的免疫细胞表型产生了明显影响。淋巴细胞抗肿瘤/促肿瘤的数量比值，和CD8+T细胞正常状态/耗竭状态的比值，也都是在ZT13时最高。换句话说，在晚上小鼠准备开始活动时，肿瘤中免疫细胞的抗肿瘤能力最强。

而通过对人类肿瘤数据的分析，研究人员也证实人类患者中也有类似的规律。但不同于昼伏夜出的小鼠，白天活动的人类抗肿瘤免疫力最强的时间是在早上。

那如果在抗肿瘤免疫最强的时候应用免疫治疗，是否能达到最好的免疫治疗效果？研究人员选用了两种目前常用的免疫治疗方法——CAR-T和PD-1进行测试：

CAR-T疗法中，在ZT13注射CAR-T细胞相比在ZT1注射，进入肿瘤的CAR-T细胞数量更多，对肿瘤的控制效果也更好。

PD-1疗法中，在ZT13注射相比在ZT1注射，能更有效的活化肿瘤中的T细胞，增强对癌细胞的杀伤作用，更加有效的控制肿瘤。而且，第一针PD-1的注射时间尤为重要，后续剂量在ZT1还是ZT13注射的影响不大。

第一剂PD-1最为关键，在晚上打能更有效控制小鼠的肿瘤

那对于人类患者来说，无论是接受CAR-T治疗还是PD-1治疗，可能最好都要在早上进行药物的注射，尤其是首次用药的时候。期待后续能有进一步的临床试验证明这点。

参考文献：

[1]. Wang C, Zeng Q, Gül Z M, et al. Circadian tumor infiltration and function of CD8+ T cells dictate immunotherapy efficacy[J]. Cell, 2024.

[2]. Lange T, Dimitrov S, Born J. Effects of sleep and circadian rhythm on the human immune system[J]. Annals of the New York Academy of Sciences, 2010, 1193(1): 48-59.