免疫检查点抑制剂和癌症疫苗当属现在癌症免疫治疗的两大流派，它们一个给免疫系统松绑，另一个帮助免疫系统识别肿瘤。当两者合作的时候，就连有着“癌中之王”称号的肝细胞癌，也能被完全消灭。
近日，美国Sidney Kimmel综合癌症中心使用个性化癌症疫苗联合PD-1抑制剂治疗了36名晚期肝细胞癌患者，其中3人肿瘤完全消失，实现完全缓解，另有8名患者部分缓解，整体客观缓解率达到30.6%。
免疫联合疗法已经成为肝细胞癌的标准治疗方法之一，特别是“王炸”组合、“TA”组合等PD-(L)1抑制剂和抗血管靶向药的联合，让晚期肝癌的治疗前进了一大步。但其实从肿瘤特征来看，肝癌并不是一类非常适合PD-(L)1抑制剂的肿瘤。
这是因为肝细胞癌通常肿瘤突变负荷较低，基因突变产生的新抗原较少，T细胞很难去认出肝癌细胞。因此肝细胞癌中浸润的T细胞一般很少，单独使用PD-1等免疫检查点抑制剂时缓解率只有12%~18%左右。
而另一个癌症免疫治疗流派——癌症疫苗，解决的就是免疫细胞无法认识癌细胞的问题。特别是个性化癌症疫苗，相当于医疗团队通过仔细的观察分析，总结出了癌细胞的特征，手把手教免疫系统如何揪出体内的癌细胞。当它与PD-1抑制剂联用时，恰好就在肝癌的命门上补了一刀。
个性化疫苗制备过程
本次研究共纳入了36名接受过多酶抑制剂（如索拉非尼）治疗的晚期肝细胞癌患者，针对每位患者生成了包含40种新抗原的DNA质粒疫苗，接种到皮下，并局部注射IL-12增强免疫效果，再用PD-1抑制剂K药给免疫系统松绑。
数据截止时，除2名患者因与治疗无关的严重不良反应终止治疗外，另外34名患者完成了疗效评估：
3人完全缓解，8人部分缓解，9人病情稳定，客观缓解率和疾病控制率分别达到30.6%和55.6%。有2名部分缓解的患者肿瘤还在持续缩小；中位无进展生存期4.2个月，中位总生存期19.9个月；有1名患者在肿瘤缩小后完成了手术切除。
个性化疫苗+K药的客观缓解率达到30.6%
此前，K药单药治疗晚期肝细胞癌的KN-240研究客观缓解率只有17.0%，个性化疫苗的加入确实让免疫治疗的效果有了很大的提高。
而在安全性方面，个性化疫苗的表现也堪称完美。研究中最常出现的治疗相关不良反应（TRAE）是疫苗注射部位的局部反应（包括疼痛、红肿、瘙痒等），而且均为1~2级，未出现≥3级的TRAE。整个研究过程中仅有1人因TRAE停止使用K药，无人因TRAE停止个性化疫苗治疗。
目前，这一疗法已准备开始进行更大规模的临床试验。不过作为一种个性化疗法，对每一位患者逐一分析新抗原，制造癌症疫苗的成本恐怕也不会低，上市后或许也将是一种“天价药”。期待将来AI技术的发展能让个性化癌症疫苗的制造过程自动化，让每位癌症患者都能用得起。
参考文献：
[1]. Yarchoan M, Gane E J, Marron T U, et al. Personalized neoantigen vaccine and pembrolizumab in advanced hepatocellular carcinoma: a phase 1/2 trial[J]. Nature Medicine, 2024: 1-10.
