拉霍亚免疫研究所 (LJI) 和哥伦比亚大学的科学家正在利用先进的成像技术开发防止麻疹病毒与人体细胞融合的治疗方法。他们的研究，尤其是针对抗体 mAb 77 的研究，显示出阻断病毒感染这一关键步骤的希望，对其他病毒也有影响。
本研究第一作者、LJI 博士后研究员 Dawid Zyla 博士。图片来源：LJI 创意制作人 Matthew Ellenbogen
研究人员发现了中和抗体阻止麻疹病毒感染的确切机制，并利用这一知识开发新的疫苗和治疗方法，通过阻止麻疹病毒与人体细胞的融合过程来抑制麻疹病毒。
他们利用低温电子显微镜可视化了抗体 mAb 77 如何中断这种融合，从而为其他致命病毒提供了可能也适用的见解。该研究表明，mAb 77 有可能成为治疗组合的一部分，用于预防或治疗麻疹，尤其是在脆弱人群中。
当麻疹病毒遇到人类细胞时会发生什么？病毒机制以正确的方式展开，露出使其自身融合到宿主细胞膜中的关键部分。
一旦融合过程完成，宿主细胞就完了。它现在属于病毒了。
麻疹研究和疫苗研发进展拉霍亚免疫学研究所 (LJI) 疫苗创新中心的科学家正在努力开发新的麻疹疫苗和疗法，以阻止这种融合过程。研究人员最近利用一种名为低温电子显微镜的成像技术，以前所未有的细节展示了一种强效抗体如何在病毒完成融合过程之前将其中和。
“这项研究令人兴奋的地方在于，我们捕捉到了融合过程的快照，”拉霍亚医学院教授、总裁兼首席执行官 Erica Ollmann Saphire 博士解释说，他与哥伦比亚大学病毒分子发病机制（儿科）教授 Matteo Porotto 博士共同领导了这项科学研究。“这一系列图像就像一本翻书，我们可以看到融合蛋白展开过程中的快照，然后我们看到抗体在融合过程的最后阶段完成之前将其锁定在一起。我们认为针对其他病毒的其他抗体也会做同样的事情，但之前没有像这样成像过。”
事实上，这项研究的意义可能不仅限于麻疹。麻疹病毒只是副粘液病毒家族的一个成员，该家族还包括致命的尼帕病毒。众所周知，尼帕病毒的传染性比麻疹低，但死亡率却高得多。
“我们所了解的融合过程可能对尼帕病毒、副流感病毒和亨德拉病毒具有医学意义，”这项研究的第一作者、LJI 博士后研究员 Dawid Zyla 博士说：“这些都是具有大流行潜力的病毒。”
急需治疗麻疹麻疹是一种传染性极强的空气传播疾病，儿童往往感染率最高。尽管疫苗接种工作取得了巨大进展，但该病毒仍然是一个重大的健康威胁。根据世界卫生组织和美国疾病控制中心的数据，2022 年麻疹在全球造成约 136,000 人死亡，最近美国十多个州也出现了麻疹疫情。受害者大多是未接种疫苗或疫苗接种不足的五岁以下儿童。
Saphire说：“麻疹造成的儿童死亡人数比任何其他可通过疫苗预防的疾病都要多，它也是已知的最具传染性的病毒之一。”
Zyla解释说，不仅仅是年幼的儿童面临风险。“目前的疫苗效果很好，但孕妇或免疫系统受损的人不能接种。”
麻疹治疗方法的创新麻疹没有特定的治疗方法，因此研究人员正在寻找抗体作为紧急治疗来预防严重疾病。
为了更好地了解麻疹病毒如何与细胞融合，LJI 团队转向了一种名为 mAb 77 的抗体。研究人员发现，mAb 77 的靶向是麻疹融合糖蛋白，这是麻疹病毒用来通过一种名为融合的特殊过程进入人体细胞的病毒机制。
mAb 77 能作为治疗麻疹的抗体吗？为了找到答案，LJI 的科学家研究了这种抗体对抗病毒的具体方式。
麻疹病毒抑制的结构见解LJI 团队需要设计一种麻疹融合糖蛋白（一种无害的病毒片段），使其足够稳定，以便用低温电子显微镜进行成像。为此，Zyla 与哥伦比亚大学 Porotto 实验室的科学家密切合作。
Porotto的团队发现了一种攻击人类中枢神经系统的麻疹变体的一些奇怪突变。这种突变变体的融合糖蛋白结构存在一些弱点。为了弥补这一缺陷，病毒进化出了特殊的稳定突变。“病毒必须发生突变才能进入大脑，但随后它需要这些稳定突变来弥补。”
得益于哥伦比亚大学的这些发现，Zyla 有了一个便捷的蓝图，可以用这些相同的稳定突变来设计融合糖蛋白。这种新的融合糖蛋白可以在细胞培养中大量生产，而且足够坚固，可以进行结构研究。
“我们获得了极好的糖蛋白产量，这也使我们能够进行结构生物学、生化和生物物理研究，”Zyla 说。
接下来，研究人员开始借助 LJI 低温电子显微镜核心捕捉图像。新图像显示融合糖蛋白与 mAb 77“复合”在一起。
研究人员发现，mAb 77 在融合过程中阻止了病毒的生长——此时融合糖蛋白已经部分“折叠”成正确的构象，从而完成膜融合。最后，研究人员可以确切地看到 mAb 77 如何将融合糖蛋白的各个部分锁定在一起，以防止病毒感染。
“看到融合过程的中间步骤究竟是什么样子真是令人震惊。”Zyla 说。
麻疹预防和治疗的未来方向现在他们知道了 mAb 77 的作用原理，研究人员希望该抗体可以作为混合治疗的一部分，保护人们免受麻疹的侵害或治疗活动性麻疹感染者。
在后续实验中，研究人员发现 mAb 77 在感染麻疹病毒的棉鼠模型中提供了显著的预防麻疹的效果。在接触麻疹病毒之前用 mAb 77 进行预处理的棉鼠要么没有感染，要么肺组织感染迹象减少。
展望未来，Saphire 和 Zyla 有兴趣研究针对麻疹的不同抗体。“我们希望在过程中的不同点停止融合，并探索其他治疗机会。”Zyla 说道。
Zyla 还计划继续与哥伦比亚大学的麻疹研究人员密切合作。Zyla 表示：“拉霍亚医学院的结构生物学专业知识与哥伦比亚大学的细胞生物学和病毒学专业知识相结合是推动该项目向前发展的关键。”
来源：拉霍亚免疫学研究所
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