鼻咽癌高发于中国，占全球鼻咽癌新发病例的48%。[1]由于鼻咽癌发病隐匿，早期症状不特异，初诊鼻咽癌病人中有75%为局部晚期。而且，即使接受了标准治疗，仍有20%的病人会出现复发或转移。因此，亟需寻找新型治疗方法。

以PD-1抗体为代表的免疫治疗是通过激活患者自身体内的免疫细胞来杀死肿瘤。鼻咽癌以往又被称为淋巴上皮瘤样癌，有丰富的淋巴细胞浸润，因此可能非常适合免疫治疗。此前，国内外的研究均证明，PD-1抗体在已经发生复发转移的鼻咽癌中有效。但在初诊没有转移的局部晚期鼻咽癌病人中，其效果如何一直悬而未决。

为此，中山大学肿瘤防治中心马骏院士牵头，率先开展了这项PD-1抗体信迪利单抗联合放化疗治疗高危局部晚期鼻咽癌的CONTINUUM临床研究。该研究采用国际标准的前瞻性多中心临床试验设计，将高危鼻咽癌病人（T1-4N2-3M0或T4N1M0）随机分为2组，对照组接受标准的吉西他滨+顺铂诱导化疗联合顺铂同期化疗，试验组在标准治疗基础上联合全程信迪利单抗治疗。信迪利单抗和诱导化疗同时开始，包括放疗前3次、放疗中3次和放疗后6次，共12次。主要研究终点是无事件生存，事件定义为复发、转移或任何原因引起的死亡，次要终点包括无复发生存、无转移生存、总生存、不良反应和生活质量。

试验设计流程图

从2018年12月到2020年3月，CONTINUUM试验共入组425例病人，经过42个月的中位随访后，信迪利单抗组病人的复发转移和死亡风险降低41%，3年无事件生存率从76%提高到86%（风险比HR：0.59；95%置信区间：0.38-0.92；p=0.019）；转移风险降低43%，无转移生存率从83%提高到90%；复发风险降低46%，无复发生存率从86%提高到93%。信迪利单抗组的3-4级不良反应发生率高于标准治疗组（74% vs. 65%），大部分都是和放化疗相关的，最常见的包括黏膜炎（33% vs. 30%）、白细胞减少（26% vs. 22%）和中性粒细胞减少（24% vs. 21%），两组分别有2例（1%）和1例（<1%）患者发生5级毒性。信迪利单抗组3-4级免疫相关不良反应的发生率为10%。有71%的病人能够完成方案规定的12次信迪利单抗治疗。此外，没有观察到信迪利单抗组患者的生活质量显著降低。

CONTINUUM试验首次在局部晚期鼻咽癌中证明，加用PD-1抗体免疫治疗可以显著提高疗效，且不良反应可以耐受。该方案目前已写入中国临床肿瘤学会鼻咽癌诊疗指南。[2]

值得注意的是，本研究也存在一些不足之处：①所有病人都是来自高发区的中国患者，超过99%都是非角化性癌。因此，研究结论能否推广到低发区、其他种族或角化性鳞癌的患者，还需要进一步研究；②40%的病人没有PD-L1表达的数据，可能会影响到PD-L1亚组分析的结果；③探索性的亚组分析没有做多重比较校正，其结果需要谨慎解读；④CONTINUUM是一项开放标签的试验，和安慰剂对照的双盲试验相比，存在潜在的偏倚。然而，需要指出的是，研究者采用了严格的质量控制方法，以最大限度地减少偏倚；⑤新方案的成本效益尚不明确，研究者将会开展正式的卫生经济学分析，以回答这一问题。

由于PD-1抗体免疫治疗已经成为复发转移头颈肿瘤的标准治疗方案，人们对其在局部晚期中的疗效寄予了厚望。但近3年来，在非鼻咽癌的其他局部晚期头颈部肿瘤（口腔癌、口咽癌、喉癌和下咽癌）中，3项在放化疗基础上联合PD-1或PD-L1抗体的临床试验都是阴性结果，包括Javelin head and neck 100、Keynote 412和Imvoke 010。[3-5] 正如埃默里大学教授Nabil F. Saba在本研究的相关评论中所指出的：“在包括鼻咽癌在内的局部晚期头颈部肿瘤中，这是第一次观察到免疫治疗显著提高了疗效。”

研究者认为，CONTINUUM临床试验的结果与既往其他头颈肿瘤试验结果不同的最重要原因，可能是CONTINUUM试验使用了诱导PD-1抗体治疗，可能提示了在放疗前早期使用免疫治疗的重要性。研究的相关评论指出：“尽管在免疫治疗时代，押注于诱导治疗的方法绝非通往成功的保证之路，但CONTINUUM试验很有可能正在为我们指明正确的方向。END

团队介绍

中山大学肿瘤防治中心马骏为通讯作者，孙颖、唐玲珑和陈雨沛为joint senior author，刘需、张媛、杨坤禹（华中科技大学同济医学院附属协和医院）、张宁（佛山市第一人民医院）、金风（贵州省肿瘤医院）、邹国荣（广州市番禺区中心医院）、朱小东（广西医科大学附属肿瘤医院）、谢方云、梁晓雨对研究的贡献相同。该研究得到了国家自然科学基金、教育部高等学校学科创新引智（111）计划、广东省重点领域研发计划、广东省自然科学基金和广州市卫生健康委的资助。

参考资料

[1]. Chen YP, Chan ATC, Le QT, Blanchard P, Sun Y, Ma J. Nasopharyngeal carcinoma. Lancet 2019; 394(10192): 64-80.

[2]. 马骏，易俊林等. 中国临床肿瘤学会鼻咽癌诊疗指南2024. 北京: 人民卫生出版社; 2024.

[3]. Lee NY, Ferris RL, Psyrri A, et al. Avelumab plus standard-of-care chemoradiotherapy versus chemoradiotherapy alone in patients with locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncology 2021; 22(4): 450-62.

[4]. Machiels JP, Tao Y, Licitra L, et al. Pembrolizumab plus concurrent chemoradiotherapy versus placebo plus concurrent chemoradiotherapy in patients with locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (KEYNOTE-412): a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol 2024; 25(5): 572-87.

[5]. Wong DJ, Fayette J, Teixeira M, et al. Abstract CT009: IMvoke010: A phase III, double-blind randomized trial of atezolizumab (atezo) after definitive local therapy vs placebo in patients (pts) with high-risk locally advanced (LA) squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN). Cancer Research 2024; 84(7_Supplement): CT009-CT.

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