2022年6月29日，国家药品监督管理局批准1类创新药非奈利酮片上市。该药适用于与2型糖尿病相关的慢性肾脏病成人患者(肾小球滤过率估计值[eGFR]≥25至<75 mL/min/1.73m²，伴白蛋白尿)，可降低eGFR持续下降、终末期肾病的风险。批文中还提到，非奈利酮是一种非甾体类、选择性盐皮质激素受体(Mineralocorticoid Receptor, MR)拮抗剂。MR在肾脏、心脏和血管中均有表达，非奈利酮可减轻MR过度激活介导的炎症和纤维化。该药品的上市为2型糖尿病相关的慢性肾脏病成人患者提供了新的治疗选择。
今天一起来了解这个用于与2型糖尿病相关的慢性肾脏病以降低其eGFR持续下降、终末期肾病风险的药物吧！首先，先了解什么是盐皮质激素。
盐皮质激素与醛固酮受体拮抗剂
盐皮质激素(mineralocorticoid)是由肾上腺皮质球状带细胞分泌的类固醇激素，可促进肾小管重吸收钠而保留水，并排泄钾，以维持体内的钠、钾离子和水的平衡。常见的盐皮质激素有醛固酮和脱氧皮质酮(DOC)等，其中醛固酮是最主要的盐皮质激素。越来越多的证据表明，盐皮质激素受体(MR)的过度活化可诱发血流动力学异常、促进炎症反应和纤维化，介导肾脏和心血管系统损伤，是慢性肾脏病(CKD)合并2型糖尿病(T2DM)治疗的关键靶点。
非奈利酮为第三代醛固酮受体拮抗剂(MRA)，于2021年上市(国内2022年6月上市)。我们最熟知的螺内酯为第一代MRA，于1960年上市。而第二代MRA依普利酮未在国内上市。
螺内酯是第一个被广泛应用的非选择性MRA，其结构与醛固酮相似，常用于治疗难治性高血压、原发性醛固酮增多症及射血分数保留的心力衰竭。螺内酯对盐皮质激素受体的拮抗力强，但其可与雄/孕激素受体结合而产生性激素不良反应，如男性乳房发育、女性月经失调、性功能障碍等。此外，螺内酯还具有多种活性代谢产物，其因高钾血症发生风险较高而在临床上应用受限。
非奈利酮是基于二氢吡啶结构研发的萘啶类衍生物，其对MR具有高亲和力和高选择性，其半衰期较短，口服生物利用度和蛋白质结合率较高；此外，非奈利酮独特的非甾体类结构能更有效地阻止转录共激活因子的募集，高效阻断MR激活，靶向抑制炎症及肾脏纤维化，进而延缓肾脏结构和功能损伤，同时其高钾血症和性激素不良反应发生风险更低，兼具较高的有效性和安全性[1]。
指南推荐
基于非奈利酮上述的优点，近年来各大指南在更新时都增加了对非奈利酮的相关推荐。如《2023 ESC：糖尿病患者心血管疾病的管理指南》中推荐，在ACEI或ARB基础上加用非奈利酮，以降低T2D合并CKD患者的心血管事件和肾衰竭风险（I, A）[2]。
《2023 ESC：急慢性心力衰竭诊断和治疗指南》中则推荐使用非奈利酮以降低CKD合并T2D患者的心衰住院风险(I, A)[3]。
非奈利酮
非奈利酮片（Finerenone Tablets），用于与2型糖尿病相关的慢性肾脏病成人患者（肾小球滤过率估计值[eGFR]≥25至＜75mL/min/1.73m²，伴蛋白尿），可降低eGFR持续下降、终末期肾病、心血管死亡和因心力衰竭住院的风险。
1
用法用量
·开始非奈利酮治疗前：开始前测量血清钾水平和肾小球滤过率估计值（eGFR）。
如果血清钾＞5.0mmol/L，不可开始治疗。
·推荐起始剂量：根据eGFR以确定非奈利酮的推荐起始剂量（见下图）。
2
监测和剂量调整
非奈利酮的目标剂量为 20 mg，每日一次。在开始治疗后 4 周内检测血清钾并调整剂量，在剂量调整后 4 周内和整个治疗期间监测血清钾，并按需调整剂量（见下图）。
3
不良反应
见下图。
特殊人群
肾功能损害
基于 eGFR 和血清钾水平的给药建议参见【用法用量】。
肝功能损害
轻度肝功能损害（Child Pugh A 级）合并肝硬化：非奈利酮暴露量未受到临床显著影响。
中度肝功能损害（Child Pugh B 级）合并肝硬化：非奈利酮的平均 AUC 增加了 38%，Cmax无变化。
未研究重度肝功能损害（Child Pugh C 级）对非奈利酮暴露量的影响。
妊娠期及哺乳期
尚无妊娠女性使用非奈利酮的数据，动物研究表明存在生殖毒性。故妊娠期间不应使用非奈利酮，除非女性的临床状况需要非奈利酮治疗，且应告知其胎儿所面临的潜在风险。
尚不清楚非奈利酮或其代谢物是否经人乳汁分泌，动物研究表明非奈利酮及其代谢物经乳汁分泌，经该途径暴露于药物的大鼠幼仔出现了不良反应。应告知哺乳期妇女在使用非奈利酮治疗期间和治疗后1天内不应母乳喂养。
儿童患者
尚未在18岁以下的患者中确定非奈利酮的安全性和有效性。
年龄（18-79 岁）、性别、人种种族（高加索人、亚洲人、黑人和西班牙裔）或体重（58-121 kg）对非奈利酮的药代动力学无临床显著影响。
药代动力学
1.吸收：口服给药后，非奈利酮被完全吸收，但发生代谢，导致绝对生物利用度为 44%。非奈利酮在给药后 0.5-1.25 小时达到 Cmax。与高脂、高热量餐同服给药后，对非奈利酮 AUC 无临床显著影响。
2.分布：非奈利酮的稳态分布容积（Vss）为 52.6 L。非奈利酮的体外血浆蛋白结合率为 92%，血清白蛋白为主要结合蛋白。
3.消除：非奈利酮的终末相半衰期约为 2-3 小时，全身血液清除率约为 25L/h。
4.代谢：非奈利酮主要由 CYP3A4（90%）代谢，其次由 CYP2C8（10%）代谢为无活性代谢物。
5.排泄：约 80% 的给药剂量经尿液排泄（<1% 为原形药），约 20% 经粪便排泄（<0.2% 为原型药）。
药物相互作用
非奈利酮几乎完全通过细胞色素P450（CYP）介导的氧化代谢清除，主要通过CYP3A4代谢（90%）。
1禁止联合使用的药物：
CYP3A4强效抑制剂：伊曲康唑、克拉霉素和其他 CYP3A4 强效抑制剂（例如酮康唑、利托那韦、奈非那韦、考比司他、泰利霉素或奈法唑酮）。
2不建议联合使用的药物：
·CYP3A4强效和中效诱导剂：利福平或其他 CYP3A4 强效诱导剂（例如卡马西平、苯妥英、苯巴比妥、圣约翰草），以及依非韦伦或其他 CYP3A4 中效诱导剂。
·升高血清钾的药物：保钾利尿剂（例如阿米洛利、氨苯蝶啶）以及其他盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）（例如依普利酮、艾沙利酮、螺内酯、坎利酮）。
·补钾剂和甲氧苄啶或甲氧苄啶/磺胺甲噁唑：非奈利酮与补钾剂和甲氧苄啶或甲氧苄啶/磺胺甲噁唑联合用药可能会增加高钾血症的风险。在接受甲氧苄啶或甲氧苄啶/磺胺甲噁唑治疗期间，可能需要暂时停用非奈利酮。
·葡萄柚：治疗期间不应食用葡萄柚或饮用葡萄柚汁。
3需要谨慎联合使用的药物：
△CYP3A4 中效和弱效抑制剂
△抗高血压药物：联合使用多种其他抗高血压药物会增加低血压风险。针对这些患者，建议进行血压监测。
注意事项
*在发现漏服药物后应尽快服用，但仅在漏服当天补服，否则应跳过该剂量，并按照处方继续服用下一剂量。不可因为漏服而在下一次服药时机服用双倍剂量。
*对于无法吞咽整片片剂的患者，可在用药前将非奈利酮片压碎并与水或软食（例如苹果酱）混合后马上口服。
*避免用药的同时摄入葡萄柚、葡萄柚汁或强效/中效CYP3A4诱导剂，因其预计会增加非奈利酮的血浆浓度。
*服药期间需要定期监测血清钾水平。
*预计药物过量最可能的表现为高钾血症。如果出现，应开始针对高钾血症的标准治疗。鉴于非奈利酮与血浆蛋白的结合率约为 90%，因此不太可能通过血液透析的方法有效清除体内的非奈利酮。
参考文献
[1]刘雯瑜,郁胜强.非类固醇盐皮质激素受体拮抗剂对慢性肾脏病患者心肾保护研究进展[J].生理学报,2022,74(06):1023-1030.
[2]ESC Scientific Document Group. 2023 ESC Guidelines for the management of cardiovascular disease in patients with diabetes. Eur Heart J. 2023 Oct 14;44(39):4043-4140.
[3]ESC Scientific Document Group. 2023 Focused Update of the 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J. 2023 Oct 1;44(37):3627-3639.
[4]非奈利酮片（可申达）药品说明书，生产厂家：拜耳公司，核准日期：2022年6月28日
[5]非奈利酮片（可申达）药品说明书（FDA），生产厂家：Bayer HealthCare Pharmaceuticals Inc.，核准日期：2022年9月
作者：佛山复星禅诚医院药师 易芷瑶
审核：中山大学附属第一医院主管药师 李佳
编辑：温嘉林 程焕映
责编：陈广泰
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