耐药？
换言之，药物治疗已经无法达到预期的效果，疾病出现了复发的情况，或者在原来的基础上进一步向不好的方向发展。
激素受体阳性乳腺癌，内分泌治疗是非常重要的治疗手段之一，其核心目标在于降低激素与癌细胞受体之间的结合，从而有效抑制癌细胞的生长与扩散。
然而，在实际的临床治疗中，我们观察到有一些患者会出现耐药，这无疑会对治疗效果造成不利影响，进而对患者生命健康产生威胁。
常用内分泌药物
目前，乳腺癌内分泌治疗药物主要有五大类，作用机制都不太一样，应用对象、时机也有一些差别。
♦️芳香化酶抑制剂AI
芳香化酶是一种能够催化雄激素向雌激素转化的酶，对于绝经后女性，它是体内雌激素的主要来源。芳香化酶抑制剂AI，能够阻断这一转化过程，从而降低雌激素水平，达到治疗乳腺癌的目的。
芳香化酶抑制剂分甾体和非甾体两类，➡️非甾体类代表药物有来曲唑和阿那曲唑等，➡️甾体类药物有依西美坦。
阿那曲唑，每日口服一次，每次1mg；
来曲唑，每日口服一次，每次2.5mg；
依西美坦，每日口服一次，每次25mg。
♦️促性腺激素释放激素类似物
促性腺激素释放激素类似物，也是卵巢功能抑制剂，模拟体内自然产生的促性腺激素释放激素，竞争性抑制下丘脑释放促性腺激素释放激素，减少促性腺激素的分泌，进而抑制卵巢功能。
促性腺激素释放激素类似物，亮丙瑞林和戈舍瑞林是其中的代表，用于治疗性早熟、前列腺癌、激素受体阳性绝经前乳腺癌等多种疾病。
♦️孕激素类药物
孕激素作用机制是阻滞下丘脑促性腺激素释放素的产生，➡️进而减少机体内的促卵泡激素分泌，➡️并降低促黄体生成素的水平。此外，孕激素还能诱导肝脏中的α-还原酶活性提升，从而加速机体内雄激素的降解速率，有效抑制雌激素的合成过程。
孕酮和甲孕酮是孕激素类药物的代表，它们通过模拟体内孕激素的作用来发挥治疗效果。其中，甲羟孕酮是一种常用的孕激素制剂，每日口服0.5g，分两次服用。
♦️选择性雌激素受体调节剂（SERM）
选择性雌激素受体调节剂的作用机制在于其竞争性地与癌细胞表面的雌激素受体相结合。通过与雌激素受体结合，选择性雌激素受体调节剂能够影响癌细胞的生长、分化和凋亡过程，从而实现对疾病的控制和治疗。
选择性雌激素受体调节剂代表药物有他莫昔芬、托瑞米芬和雷洛昔芬等。
枸橼酸他莫昔芬，每日两次，每次10毫克，或者每日一次，每次20毫克，口服方式服用。
枸橼酸托瑞米芬，每日一次，每次60毫克，同样口服方式服用。
♦️选择性雌激素受体下调剂（SERD）
选择性雌激素受体下调剂，作用于雌激素受体，➡️有效地“降低激素受体的敏感性”，➡️进而减少雌激素与受体的结合机会，➡️雌激素在体内的作用会得到一定程度的抑制或调节，从而达到治疗的目的。
选择性雌激素受体下调剂、氟维司群常常用于复发、转移性乳腺癌的治疗。
氟维司群，肌肉注射，每次注射剂量为500毫克，每四周注射一次，第一个周期，需在第1天和第15天分别注射一次。
内分泌耐药原因
♦️雌激素受体发生基因突变时，其结构和功能可能会发生改变，导致内分泌治疗药物无法有效结合或激活这些受体，从而失去了对肿瘤细胞的抑制作用。
♦️在乳腺癌细胞中，存在一些与蛋白合成相关的通路，当这些通路异常激活时，会促进肿瘤细胞的生长和增殖，同时降低对内分泌治疗药物的敏感性。
♦️有些乳腺癌细胞在内分泌治疗过程中，虽然雌激素受体表达下调，但仍能维持生长，可能是新的信号通路替代了雌激素信号通路，使得肿瘤细胞不再依赖于雌激素的刺激而继续生长。
♦️乳腺癌患者的个体差异较大，一些患者可能存在药物代谢酶的异常，原发性耐药，导致内分泌治疗药物在体内无法正常代谢和排泄，从而影响治疗效果。
除了以上几个原因外，还有一些其他因素也可能导致耐药，如肿瘤细胞异质性、免疫系统状态等。
如何判断耐药？
内分泌治疗耐药分为原发性和继发性两种类型。
原发性内分泌耐药指的是，在辅助内分泌治疗开始的2年内疾病复发，或者在晚期一线内分泌治疗开始后6个月内疾病出现进展的情况。
继发性内分泌耐药指的是，在辅助内分泌治疗持续超过2年后，并在停药后1年内复发的患者，或者晚期一线内分泌治疗进行至少6个月后疾病出现进展的情况。
如何判断耐药？
♦️观察临床症状，如果在治疗过程中，患者发现肿块增大、皮肤水肿、乳头溢液等新发症状，或者原有症状如疼痛加剧，这些都可能是耐药的表现。此时，患者应及时检查。
♦️肿瘤标志物，定期检测CA-153、CEA等肿瘤标志物的水平变化，评估病情的进展以及对治疗的反应。若肿瘤标志物水平持续升高，意味着治疗效果不佳，有可能耐药了。
♦️影像学检查，X线摄影、超声检查、MRI成像等技术可以直观显示肿瘤的大小、位置以及周围组织受侵程度。通过对比治疗前后的影像学资料，判断内分泌治疗是否有效，以及是否存在新的病灶。
如何应对耐药？
♦️选择一：对于那些肿瘤进展较为缓慢，或者过去接受内分泌治疗且取得良好效果的患者，可以考虑更换其他内分泌药物进行进一步治疗。
也可以考虑采用新型的内分泌治疗药物，例如CDK4/6抑制剂和mTOR抑制剂等，严格来说，这类药物属于靶向治疗药物，常常联合内分泌药物治疗。
NMPA:国家食品药品监督管理局
CDK4/6抑制剂，目前有四种。
阿贝西利：150mg, 口服，2次/d。
哌柏西利：125mg, 口服，1次/d，服21天，停7天。
达尔西利：150mg, 口服，1次/d，服21天，停7天。
瑞波西利：600mg，口服，1次/d，服21天，停7天。
♦️选择二：当肿瘤呈现快速进展的态势时，内分泌治疗可能难以迅速有效地控制病情。相比之下，化疗手段能够更为迅速地杀灭肿瘤细胞，进而显著缓解患者的症状并有效延长其生存期。
结语
在内分泌治疗过程中，全面考虑患者耐药情况，以及她们的肿瘤特性、身体状态和心理状况。患者的具体情况都不一样，治疗方案也应个体化。只有深入了，才能为她们量身定制最适合的治疗方案。随着医学科技的日新月异和临床经验的不断累积，对乳腺癌的治疗将越来越精准、越来越有效。
参考文献：
中国临床肿瘤学会CSCO乳腺癌2024
