作者：王明贵 单位：复旦大学附属华山医院抗生素研究所 来源：《中国感染与化疗杂志》2024年第24卷第2期 细菌耐药是一个全球性的公共卫生问题，尤其是碳青霉烯类耐药革兰阴性菌，也称为碳青霉烯类耐药细菌（carbapenem-resistant organism，CRO）的危害尤为严重。CRO主要包括碳青霉烯类耐药肠杆菌目细菌（carbapenem-resistant Enterobacteriales，CRE）、碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌（carbapenem-resistant Acinetobacterbaumannii，CRAB）和碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌（carbapenem-resistant Pseudomonasaeruginosa，CRPA）。CRO常表现为广泛耐药，其感染可选择的抗菌药物有限，病死率高。国际多中心临床研究显示碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）、CRPA及CRAB感染的30 d全因死亡率高达18%～20%。 一、CRO感染的病原诊断 1. 区分细菌感染与定植 临床分离获CRO时，首先应区分其属感染或定植，只有感染患者才需要抗菌治疗。国际多中心临床研究显示，临床标本中分离获CRKP、CRPA及CRAB者，定植的可能性为36%～49%。区分感染与定植往往很困难，下述几方面有助于两者的区分：患者是否有感染的临床表现；是否有CRO感染的危险因素；送检标本的种类及临床标本是否合格，进行定量或半定量培养时菌落计数是否达到要求；是否多次培养到同一种细菌及耐药表型等。 2. 精细化药敏及联合药敏测定 对于CRO感染的治疗，药敏测定结果仅报告敏感、中介、耐药是不够的，宜测定抗菌药物的最低抑菌浓度（minimal inhibitory concentration，MIC），对于几乎无抗菌药物可以选用的CRO感染，根据精细化的药敏结果，选择尚有一定抗菌活性的药物（包括中介或耐药但MIC数值不是很高，如碳青霉烯类MIC≤8 mg/L）加大剂量联合治疗，仍可能有效。研究显示，抗菌药物的联合多对CRO具有良好的协同作用。在临床用药选择有限（如：常规药敏试验提示无可选治疗药物或治疗选择非常有限、单一抗菌药物疗效不佳）的情况下，推荐进行联合药敏测定。对于广泛耐药菌，建议依据菌种可增加一些非常规推荐测定药敏的抗菌药物，如磷霉素、复方磺胺甲噁唑等，可能会给临床增加一个治疗的选择。上述检测均非临床微生物室常规开展，需要临床微生物室积极建立方法，也需要临床与微生物室的密切沟通。 3. 碳青霉烯酶耐药基因型或表型测定 CRE绝大多数产碳青霉烯酶，检测碳青霉烯酶表型或基因型预测细菌对碳青霉烯类敏感性的价值高，且具有快速准确的特点，可以早期指导临床抗菌药物选择，对于不能获得头孢他啶-阿维巴坦等新型抗菌药物的药敏试验结果时尤为适用。随着各类检测手段的开发应用，此类检测的可行性增强。 二、CRO感染的抗菌治疗策略 1. 在有限的敏感药物中选择合适的抗菌药物 治疗CRO感染最主要的三类抗菌药物，也称为治疗CRO感染的“三剑客”：多黏菌素类、新的四环素类衍生物（替加环素、依拉环素及奥马环素）及新型β-内酰胺类—β-内酰胺酶抑制剂复方制剂（目前国内上市的仅头孢他啶-阿维巴坦）。这三类药物的抗菌谱、杀菌抑菌特性、组织分布、临床适应证、肾毒性等不良反应均有显著不同，同一类药物的不同品种间特性也有一定差异，应该综合CRO感染患者的临床情况选择最为合适的药物，考量因素包括：耐药菌种类、感染部位、感染严重程度、患者脏器功能、药物的耐受性、药物的可及性和价格因素等。 2. 制定合适的给药方案 治疗CRO感染的抗菌药物往往对CRO的抗菌活性有限，比如替加环素对CRAB的MIC值多在其折点附近；同时CRO感染患者往往患有多种基础疾病，如糖尿病、心脑血管疾病、肝肾疾病等，因而CRO感染的治疗方案制定较其他患者更为困难，给药剂量及次数都可能会影响最终的疗效。例如头孢他啶-阿维巴坦的推荐给药剂量为2.5 g，每8小时1次，每次静脉滴注2 h，上市后临床研究显示，延长输注时间到3 h有利于提高CRKP重症感染患者的疗效。对于有肾功能不全的患者需依据肌酐清除率调整给药方案。 3. 确定是否需要联合抗菌治疗 这是一个尚存在争论的问题。临床研究提示，抗菌药物的联合治疗可能有利于提高CRO感染的疗效，但也有研究显示联合治疗并不提高临床疗效。这些临床研究多为回顾性小样本的研究，可能存在偏倚，研究结论的可靠性有限。在下述情况下，临床可考虑使用联合抗菌治疗：CRO危重症感染、使用抗菌药物对细菌的MIC值较高（接近敏感折点或中介）、感染部位不能达到有效药物浓度、单药治疗无效等。是否联合用药尚与抗菌药物类别有关，新型β-内酰胺类—β-内酰胺酶抑制剂复方制剂多可单独用药，而具有异质性耐药的多黏菌素类多需要联合治疗。CRPA及CRE对阿米卡星等氨基糖苷类具有较高的敏感性，多项临床观察性研究显示联合氨基糖苷类可提高CRE感染治疗的疗效，但需要密切观察肾毒性等药物不良反应。 三、CRO的医院感染防控 多项临床研究显示，主动筛查和集束化医院感染干预措施可以降低CRE、CRAB和CRPA感染或定植。对下列CRO感染高危人群，推荐开展CRE的主动筛查，如入住重症监护病区患者、进行化疗的血液肿瘤患者、在实体器官及骨髓/造血干细胞移植前患者、粒细胞缺乏伴发热的患者等。 参考文献略 声明： 本公众号转载的文章仅用于学术信息传播和学习，版权归原作者和原出处所有，如有侵权请联系删除。