龙年刚过，就在癌友们短暂忘记病痛，欢欢喜喜过大年的同时，大洋彼岸的美国医生和官员们却偷偷攒了一波「大招」，给广大肺癌患友们送上了一份「龙年大礼」：
2024年2月16日，美国食药监局（FDA）批准第三代EGFR靶向药物奥希替尼联合含铂化疗用于治疗携带EGFR19缺失或EGFR21 L858R突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。
这样的消息，对肺癌患者们来说无异于一个巨大的改变！这个联用方案的两种药物都很重磅：
● 奥希替尼可谓肺癌患友们的「梦中情药」，作为近年来最重要的肺癌靶向药物之一，它直接帮助肺癌患者的中位无进展生存期跨越了一年，在真实世界的临床数据中，最高达到19.4个月，直接让EGFR突变的肺癌患者体会到了「慢性病」的管理体验；
● 而含铂化疗自不用多说，作为肺癌治疗的基石疗法，它几乎可以让所有肺癌患者均能获益，中位生存期也能接近一年。
如今，随着我们临床的不断推进，两种重磅疗法终于获批结合在一起了！这样强强联合的组合疗效也超乎了大家的预期：中位生存期达25.5个月，以及一系列相应的数据都非常亮眼。
但这样的联合，是否真的有益于患者，医生们却吵起来了：争议的核心，在于一股脑将所有的「王炸」都打出去，一旦后续治疗耐药后，患者们很有可能面临“无药可用”的窘境。
那么，这组强效联合方案是否能真正给患者们带来帮助？接下来我们详解它的疗效数据。
强效组合获益明显，不良反应却更多此次奥希替尼与含铂化疗的获批是基于其临床FLAURA 2研究的最新数据。这一研究共纳入557名未经治疗的EGFR基因突变（19del或L858R）局部晚期或转移性NSCLC患者，按1:1随机分配接受奥希替尼联合化疗（培美曲塞和铂类）治疗，或奥希替尼单药治疗。
数据截止时，联合治疗组患者客观缓解率（ORR）83%，中位PFS 25.5个月，2年无进展生存率57%；而单药治疗组患者ORR 76%，中位PFS 16.7个月，2年无进展生存率41%。奥希替尼联合化疗较奥希替尼单药治疗，让患者疾病进展或死亡的风险降低了38%。
奥希替尼联合化疗延长患者PFS
在各亚组中，联合治疗也是全面占优，尤其是在L858R突变亚组和脑转移亚组中优势更大：
● 19del亚组中，联合治疗组中位PFS 27.9个月，单药治疗组19.4个月；
● L858R亚组中，联合治疗组中位PFS 24.7个月，单药治疗组13.9个月；
● 基线时有中枢神经系统转移亚组中，联合治疗组中位PFS 24.9个月，单药治疗组13.8个月；
● 基线时无中枢神经系统转移亚组中，联合治疗组中位PFS 27.6个月，单药治疗组21.0个月。
对于肺癌EGFR突变的患者来说，这确实是相当牛的治疗数据，堪称目前的「最强方案」。但同时，化疗的加入也带来了更多的不良反应。研究中联合治疗组64%的患者报告了≥3级的不良事件，38%的患者报告了严重不良事件，5名患者因不良事件死亡；而单药治疗组中≥3级不良事件和严重不良事件的报告率分别为27%和19%，1名患者因不良事件死亡。
奥希替尼联合化疗组不良反应更多
总生存期获益不明，研究结果备受争议抛开副作用不谈，这个联合方案也存在不小的争议：目前对于EGFR突变NSCLC的治疗方案主要有两类：
01、第一种是逐次升级。一线使用一代、二代EGFR抑制剂，耐药后换成奥希替尼等三代抑制剂，再次耐药后改用化疗。
02、第二种是一步到位。一线直接使用奥希替尼，但奥希替尼耐药后通常没有合适的靶向药可继续使用，只能使用化疗。
通常来说，临床医生大多偏向于第二种方案，因为奥希替尼副作用小，疾病控制时间长，对脑转移患者也有较好的疗效。
但日本一项回顾性研究却显示，采用第一种方案治疗的患者，总生存期要比第二种方案长接近1年。这两种方案哪个更好，或许还需要更多的临床数据来证明。
而FLAURA 2研究中，一线直接使用奥希替尼联合化疗的方案，甚至比以上“一步到位”的方案更直接！一次性用光所有重磅武器，如果患者耐药，届时可能只能选择一些更为后线，疗效更不明确的化疗方案。相比奥希替尼，一线直接联用奥希替尼和化疗能否带来总生存期的获益仍未可知。
在另一方面，一线使用奥希替尼联合化疗获得更长PFS的代价也很沉重。在既往的一些评论文章中，国内肺癌治疗的权威吴一龙教授强调，联合治疗组≥3级的治疗相关不良事件发生率高达54%，接近单药治疗组（11%）的5倍；而且联合治疗组患者需要每3周前往医院注射化疗药物，持续两年，在生活上也会给患者带来很多不便。
也就是这两个原因，导致了在中华医学会胸部肿瘤学组的一项调查中，在明知联合治疗可以将复发延迟9个月的情况下，无论是患者、家属，还是医生，均有7成以上表示会选择单药治疗。
患者、家属和医生均有7成以上选择单药治疗
肺癌患者还有更多潜在选择除了本身总生存期获益不明，副作用多，治疗不便外，奥希替尼联合化疗的治疗方案还面临许多更为先进的疗法的竞争，比如抗体偶联药物、双特异性抗体、MET抑制剂等，特别是奥希替尼耐药的一个主要机制就是MET扩增。
在去年的ESMO大会上，就有一项三代EGFR抑制剂拉泽替尼联合amivantamab（靶向EGFR和MET的双特异性抗体）治疗NSCLC的研究，患者疾病进展或死亡风险相比奥希替尼单药治疗降低30%，OS也有获益的趋势。另外，奥希替尼和MET抑制剂赛沃替尼联合一线治疗NSCLC的研究也在进行之中。
不过吴一龙教授也强调，尽管存在许多问题，奥希替尼联合化疗的方案也会是EGFR突变肺癌的一种治疗选择，尤其是对于有脑转移的患者。当然，如果将来能有一种疗效更强，副作用更小的联合治疗方案，那就再好不过了。
