“世界的每一天从太阳升起开始，人类的每一天从睁开眼睛开始。”眼睛是我们认识世界的窗户，是人类感官中最重要的器官，我们获取的全部信息中超过80%是通过眼睛获得的。保护眼睛健康很重要。

青光眼是世界上仅次于白内障的第二大致盲原因，它是由于视网膜神经节细胞和视神经轴突的渐进性退化，导致的一种不可逆的视力丧失疾病。全球40-80岁人群的患病率约为3.5%。2020年，全球青光眼患者近8000万，到2040年可能超过1亿。青光眼包括开角型青光眼和闭角型青光眼，又可进一步分为原发性青光眼和继发性青光眼。

视网膜神经纤维层变薄和视神经盘陷凹是青光眼的标志。青光眼的诊断通常是基于视神经盘陷凹、视野缺损和可能的高眼压。然而，25-33%的青光眼患者眼压正常，相比之下，许多高眼压的个体却保持着健康的视力。

预防青光眼进一步发展的普遍认可的管理策略是通过局部滴眼液（比如前列腺素类似物和Rho激酶抑制剂）、激光小梁成形术、小梁切除术和青光眼引流物植入术，来降低眼压。如果眼压从基线下降一半，许多患者的青光眼进展通常会停止。然而不幸的是，有一些控制眼压的患者仍会持续丧失视力，所以，高眼压不是视网膜神经节细胞死亡和视神经发生青光眼性病变的唯一危险因素，它既不是引起青光眼的必要条件，也不是引起青光眼的充分条件。

事实上，视网膜神经干细胞变性可由其它非眼压信号级联介导，包括血管、代谢、氧化、神经营养因子剥夺、免疫和炎症等等。此外，衰老、种族背景、性别、生活方式、饮食、体重指数、肥胖、抑郁等因素也会增加青光眼的发生风险。从这方面看，青光眼是一种非常复杂的神经退行性疾病，了解青光眼发生的机制对于及时诊断和建立新的策略来改进当前的降低眼压的治疗是至关重要的。

近年来，共生微生物的研究为促进眼部健康和治疗青光眼等主要视网膜疾病提供了新的方向。

共生微生物

人体携带有大量的微生物，分布在消化道、呼吸道、生殖道和皮肤表面，我们的眼表也不例外。这些微生物包括细菌、古生菌、真菌和病毒。肠道是宿主微生物栖息的主要场所，其中细菌占主导地位。这些微生物与宿主共同进化，形成一种互惠互利的共生关系，微生物依靠宿主来获得营养和生存空间，而人类宿主则从微生物的生理、代谢和免疫调节特性中获益。

我们的眼表也有微生物，分布于面部皮肤、眼睑、结膜和角膜，最常见的是变形菌门、厚壁菌门和放线菌门细菌。初步证据表明，眼睛内也可能存在微生物。

菌群失调是正常菌群组成、分布、功能或代谢活动的不平衡，这会影响疾病的发病、进展以及对疾病治疗的反应。菌群失调已经确认与许多人类疾病密切相关，包括自身免疫性疾病（比如多发性硬化、类风湿性关节炎）、炎症性疾病（比如炎症性肠病）、神经退行性疾病（比如阿尔茨海默病和帕金森病），甚至包括眼部疾病，比如葡萄膜炎、糖尿病性视网膜病变等。

近十多年来，共生微生物与青光眼之间的关系也越来越受到关注，因为许多青光眼风险因素可引起菌群失调，比如衰老、肥胖、抑郁等等，而菌群失调又可引起体内代谢、免疫和炎症等变化，这些变化是青光眼发生的重要机制。

近日，来自四川大学华西医院的研究团队发表在《Molecular Aspects of Medicine》杂志上的一篇综述，总结了青光眼发展过程中菌群失调的变化及其潜在机制，并总结了一些通过改变肠道菌群来治愈青光眼的潜在策略。

共生微生物与青光眼风险因素

衰老是青光眼发病的头号危险因素。胃肠道的细菌定植始于出生，随着衰老，细菌多样性逐渐丧失而急剧变化。

一般来说，健康衰老相关的肠道菌群变化表现为核心共生菌群的减少（比如普雷沃氏菌、栖粪杆菌、毛螺菌和双歧杆菌等），取而代之的是另一些共生菌（比如阿克曼氏菌、克里斯滕森菌等可能有益的细菌）和病原菌（比如肠杆菌、梭杆菌和链球菌等）。但有趣的是，不健康的衰老也会失去核心共生菌群和获得一些病原体，但那些在健康衰老中增加的另一些共生菌也减少了。

这些在健康衰老中增加但是在不健康衰老中减少的共生菌，包括产丁酸菌，可能与衰老相关疾病有关，包括青光眼。比如，阿克曼氏菌是一种重要的共生菌，可以通过产生初级和次级胆汁酸来促进这些产丁酸菌的生长和防止细胞衰老。因此，衰老相关的肠道菌群变化可能引发免疫紊乱，诱发肠道和全身炎症性疾病，增加青光眼发生的风险。

肥胖与原发性开角型青光眼的发生密切相关，肥胖的人患原发性开角型青光眼的风险明显更高。

遗传肥胖的小鼠肠道菌群中厚壁菌门/拟杆菌门的比例增加。无菌小鼠不受饮食诱导的肥胖的影响。然而，给无菌小鼠重新定植正常的肠道菌群两周后，小鼠变得肥胖，体重增加了57%。将肥胖动物的粪便菌群转移到无菌小鼠体内，可诱导高比例的厚壁菌门/拟杆菌门。肠道微生物影响着从食物中获得能量的效率以及获得的能量如何被消耗和保存。同样，肥胖人群的肠道菌群多样性下降，厚壁菌门/拟杆菌门的比例增加。肥胖相关的菌群失调可能是青光眼的危险因素。

一项历时三年的随访研究发现，焦虑或抑郁史会增加青光眼疑似患者转化为青光眼的风险。抑郁症患者患青光眼的风险更高。焦虑与眼压峰值、视网膜神经纤维层丢失和视盘出血相关，而抑郁与视野平均偏差增加有关。

焦虑和抑郁患者的肠道菌群表现为更多的促炎菌，比如爱格士氏菌、肠杆菌和脱硫弧菌，而产短链脂肪酸的菌较少，比如巨单胞菌、栖粪杆菌等。

衰老、肥胖和抑郁都是青光眼的危险因素，它们也同时存在着肠道菌群失调，肠道菌群失调也可能在青光眼的发病机制中发挥作用。

青光眼中共生微生物群落的变化

青光眼患者在眼表菌群、眼内菌群、口腔菌群、胃部菌群和肠道菌群中都存在菌群失调。

葡萄膜炎性青光眼患者的眼睑样本中类芽孢杆菌和皮生球菌的丰度较高，而摩根氏菌和乳球菌的丰度较低。开角型青光眼和葡萄膜炎性青光眼之间的眼睑微生物群也是不同的，例如，葡萄膜炎性青光眼中红球菌的富集程度高于开角型青光眼。

有研究比较了10例非对称/单侧青光眼患者（包括5例假性表皮脱落性青光眼、2例原发性开角型青光眼、1例慢性闭角型青光眼、1例外伤性青光眼和1例正常眼压性青光眼）和7例健康对照者的眼表菌群，发现青光眼患者的α和β多样性显著增高。具体来说，健康个体眼表菌群以放线菌门和厚壁菌门为主，棒状杆菌、丙酸杆菌和布劳特氏菌为优势菌属；相反，青光眼的眼表菌群中厚壁菌门、疣微菌门和变形菌门较多，而放线菌门较少。

进一步分析发现青光眼眼表菌群中有较多的革兰氏阴性厌氧菌，而健康眼表菌群中以革兰氏阳性菌为主。青光眼眼表菌群主要与脂多糖合成有关，而健康眼表菌群主要与碳水化合物合成、糖酵解和氧化磷酸化有关。

通常我们认为健康个体的眼内环境是无菌的，然而，最近的一项研究表明，人类和一些动物，比如大鼠、兔子、猪和猕猴的眼睛内都可能存在微生物。

在1000例白内障患者的眼睛房水标本中，大多都发现了痤疮丙酸杆菌RNA的存在，透射电镜（负染）提示这些样品中存在细菌。比较41例无青光眼的白内障患者和26例青光眼患者的眼睛房水宏基因组测序结果发现，青光眼患者中痤疮丙酸杆菌增加，而沃氏葡萄球菌减少。

幽门螺旋杆菌是一种革兰氏阴性细菌，它们能在人的胃里生存，不被胃酸杀死。幽门螺旋杆菌感染很普遍，影响世界上50%以上的人群。一项研究在原发性开角型青光眼患者的小梁和虹膜样本中也发现了幽门螺旋杆菌。

青睫综合征是一种伴有复发性急性前葡萄膜炎和眼压升高的单眼眼病。青睫综合征属于炎性青光眼。巨细胞病毒眼内感染是青睫综合征的主要病因。巨细胞病毒拷贝数高是眼压升高的一个重要危险因素。部分青睫综合征患者巨细胞病毒阴性，但水痘带状疱疹病毒或单纯疱疹病毒或风疹病毒阳性，因此眼内病毒感染可能是葡萄膜性继发性青光眼的一个重要因素。这些病毒感染眼睛前房可诱发病毒性前葡萄膜炎，病毒性前葡萄膜炎可通过多种机制引起眼压升高。

口腔菌群失调也可能影响青光眼的发生。过去两年内牙齿脱落与原发性开角型青光眼的风险增加相关，相比之下，在过去两年中，因牙周疾病而导致牙齿脱落的患者患原发性开角型青光眼的风险增加更多。

对58名原发性开角型青光眼患者和45名健康对照者的漱口水样本进行16S rRNA测序显示，青光眼患者的链球菌负荷要高得多。对62例原发性开角型青光眼患者、34例继发性青光眼（主要是葡萄膜炎性青光眼）和25例健康对照的口腔拭子标本进行16S rRNA测序发现，青光眼患者的乳球菌属细菌明显减少。

大约88%的青光眼患者有胃幽门螺旋杆菌感染，而对照组为47%，因此，幽门螺旋杆菌可能在青光眼的发病机制中发挥作用。此外，根除幽门螺旋杆菌感染可以降低眼压，改善原发性开角型青光眼患者的视野。

在原发性开角型青光眼患者的眼睛房水和血液中，幽门螺旋杆菌特异性IgG水平显著升高。此外，眼睛房水中抗幽门螺旋杆菌抗体滴度与原发性开角型青光眼患者视神经损伤程度相关。

肠道菌群与青光眼之间也存在相关性。我国的一项比较30名原发性开角型青光眼患者和30名健康对照的肠道菌群组成的研究发现，原发性青光眼患者的肠道中普氏菌科、肠杆菌科细菌和大肠杆菌的数量增加，而巨单胞菌和平常拟杆菌的数量减少. 肠道普雷沃氏菌和大肠杆菌可能参与青光眼患者视网膜炎症和免疫损伤。

进一步分析发现，巨单胞菌与视力、视野平均缺陷和视网膜神经纤维厚度呈负相关。相反，链球菌与视网膜神经纤维层厚度呈正相关，栖粪杆菌与视野平均偏差负相关。特定肠道细菌或菌群模式的改变可能导致神经炎症，从而导致青光眼的发病机制。

共生微生物如何影响青光眼的发生？

青光眼患者眼表、眼内、口腔、胃部和肠道中的微生物可能以不同的机制影响青光眼的发病：

微生物代谢物参与调节共生微生物群落与宿主之间的相互作用。共生微生物群落可能通过调节代谢物水平，影响青光眼的发生。

在青光眼大鼠中，厚壁菌门/拟杆菌门比值的增加与牛磺胆酸之间存在正相关关系，牛磺胆酸与视网膜神经节细胞存活率的降低有关。相反，厚壁菌门/拟杆菌门的比率和谷胱甘肽之间呈负相关，谷胱甘肽是一种与增强视网膜神经节细胞存活率相关的抗氧化剂。

眼睛房水中的丙氨酸和血浆中的甲硫氨酸是原发性开角型青光眼最稳定的生物标志物，细菌可以合成其中一些代谢物。原发性开角型青光眼患者房水中的微生物代谢物三甲胺也增加了。原发性开角型青光眼患者还存在线粒体氧化的缺陷、衰老相关代谢的改变和多胺缺乏（亚精胺和精胺）。随着衰老，多胺会减少，富含多胺的食物可以延长一些模型动物的寿命。肠道细菌可以在结肠腔内合成多胺，并通过结肠黏膜进入循环系统。

原发性开角型青光眼患者的血清柠檬酸水平较低，而血清3-甲氧-4-羟苯乙二醇水平较高，这两者都与肠道菌群中巨单胞菌的丰度降低有关。

革兰氏阴性菌在原发性开角型青光眼患者中显著增加，它会诱导前列腺素E2合成，导致一氧化氮和促炎细胞因子的产生。革兰氏阴性菌，比如大肠杆菌，会产生脂多糖，能产生强烈的免疫反应，增加促炎细胞因子、一氧化氮和类二十烷的分泌。炎症水平的升高和炎症状态的延长可能导致原发性开角型青光眼的发病。

肠道代谢物短链脂肪酸，包括丙酸、异戊酸和己酸，在原发性开角型青光眼患者中显著升高。短链脂肪酸在阿尔茨海默病患者中也增加，并介导神经炎症，因此菌群失调诱导的短链脂肪酸上调可能是神经退行性疾病的常见生物标志物。短链脂肪酸通过上调mfR-122-5p和促炎细胞因子，比如肿瘤坏死因子-α和IL-1β，进一步增强了青光眼模型小鼠的神经炎症和视网膜变性。

在原发性闭角型青光眼患者中，棕榈酸和γ-亚麻酸水平升高，而亚油酸和花生四烯酸的水平下降。这些长链脂肪酸是肠道代谢物的主要组成部分，可以通过宿主饮食、胆汁酸产生和微生物代谢来调节。此外，原发性闭角型青光眼患者的血清代谢物中葡萄糖醛酸和丙二酸等7种中心碳代谢物显著降低，相比之下，柠檬酸和异柠檬酸在原发性闭角型青光眼患者中显著增加。因此，代谢物可能对青光眼的发生至关重要。

眼表菌群失调可以通过LPS诱导的Toll样受体4炎症信号通路和视网膜补体系统的激活，促进青光眼的发生。青光眼患者的眼表菌群主要与LPS合成相关。因此，LPS-TLR4炎症信号通路也可能是眼表菌群失调影响青光眼的中心机制。

不同抗原之间的相似性可以导致交叉反应，称为抗原模拟。微生物产生的多肽与宿主自身抗原之间的交叉反应可以产生自身反应性T细胞，引发自身免疫。如果微生物有与宿主类似的蛋白质，它们就可能逃避免疫检测。

热休克蛋白从细菌到人类是高度保守的。在原发性开角型青光眼和正常眼压性青光眼患者的血液中检测到了抗热休克蛋白的自身抗体。微生物的热休克蛋白参与调节青光眼视网膜神经节细胞的退行性病变。通过诱导小鼠短暂性高眼压，可以导致热休克蛋白特异性T细胞浸润视网膜，调节视网膜神经节细胞死亡和轴突丢失。然而，无菌小鼠不能引起热休克蛋白特异性T细胞反应，也不会在眼压升高的情况下发生青光眼神经变性。当给它们重新定植8种确定的肠道细菌，可以导致轻度的青光眼变性。

同样，DBA/2J小鼠是一种青光眼模型小鼠，它在6-8月龄时会发生青光眼，在8-10月龄时失去25%的视网膜神经节细胞，在12月龄失去50%的视网膜神经节细胞。然而，如果它们在无菌环境中长大，在12月龄时则没有视网膜神经节细胞丧失的迹象。

在青光眼动物中，要诱导热休克蛋白特异性T细胞反应，增加眼压和暴露于共生微生物都是必需的。这些T细胞会靶向细菌热休克蛋白，与宿主热休克蛋白发生交叉反应，导致视网膜神经节细胞死亡和视盘损伤，即使眼压恢复正常，损伤仍可持续存在。

首先，幽门螺旋杆菌感染可引起慢性萎缩性胃炎。慢性萎缩性胃炎可通过减少维生素B12和叶酸的吸收，导致同型半胱氨酸的积累。高同型半胱氨酸血症可诱导与原发性开角型青光眼和继发性开角型青光眼相关的血管内皮功能障碍。

其次，幽门螺旋杆菌可以促进炎症细胞因子的分泌，包括空泡细胞毒素A、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和内皮素-1。这些因子可以激活免疫细胞产生更多的细胞因子，从而增加血液-视网膜屏障的通透性，促进视网膜神经节细胞的凋亡，引起前视神经血管的收缩。

第三，幽门螺旋杆菌可以直接散播到视神经和视网膜，导致青光眼损伤。青光眼患者眼内痤疮丙酸杆菌和沃氏葡萄球菌的变化也可以直接影响视神经和视网膜。

靶向共生微生物群落，可能有助于调节视网膜炎症，改善青光眼

许多青光眼患者在眼表、眼内、口腔、胃和肠道等多个部位也存在菌群失调，是青光眼发生的可能机制。针对共生微生物群落的治疗可能为青光眼患者提供潜在的帮助，增加有益菌、减少有害菌或引入有益代谢物可能是治疗青光眼的潜在新靶点。

有关益生菌治疗青光眼的研究还比较有限，一些研究提示益生菌极具潜力。

有研究发现，益生菌与花青素联用可以通过调节肠道菌群减轻碘酸钠诱导的小鼠视网膜退行性病变，其效果远优于单独使用花青素。

一项小鼠研究使用乳酸菌来传递人类血管紧张素转换酶2，这是一种具有抗炎特性并能够减少氧化应激的蛋白质。在两种不同的视网膜病变小鼠模型中引入这种乳酸菌可以减少非细胞毛细血管，阻断视网膜神经节细胞损失，降低细胞因子表达。

其它一些研究也表明，益生菌可以调节免疫相关的视网膜疾病，它们通过减少炎症，特别是干扰素γ，可能对青光眼的治疗具有潜在的好处。

顾名思义，抗生素可以抑制微生物。

在高眼压小鼠模型中，用含有氨苄西林、甲硝唑、新霉素和万古霉素的广谱抗生素混合物治疗可以减轻视网膜小胶质细胞的激活。

由于活动性胃幽门螺旋杆菌感染与青光眼有关，用奥美拉唑、克拉霉素、阿莫西林或其它抗生素根除幽门螺旋杆菌可能对青光眼患者有益。

口腔菌群失调和口腔健康也与青光眼有关。牙周炎是一种炎症性疾病，它会逐渐破坏牙周组织，导致牙齿脱落。牙周炎的主要原因是含有致病微生物的牙菌斑，使用抗生素清除致病菌可以帮助治疗牙周炎，降低青光眼的风险。

青光眼眼表菌群中某些革兰氏阴性厌氧菌较高，使用抗生素滴眼液可能对这些青光眼患者有益。

但是，值得注意的是，抗生素不仅杀死有害菌，也会杀死有益菌，可能导致菌群进一步失调，虽然可能暂时缓解症状，但可能留下长期的健康隐患。

饮食可以重塑肠道菌群结构。文化和地理相关的饮食多样性可能导致微生物群落结构的变化。

高脂饮食通常会导致厚壁菌门细菌增加，拟杆菌门细菌减少，这种细菌数量失衡会导致炎症加剧。喂食西式饮食的老鼠会出现类似老年性黄斑变性的疾病状态，改变饮食就能阻止视网膜疾病的进展。喂食高糖饮食的老鼠在视网膜上显示出类似疾病的特征，厚壁菌门的数量增加，而喂食低糖饮食的老鼠则没有出现类似疾病的症状，而且拥有更多的拟杆菌门细菌。

MIND饮食是地中海饮食和DASH饮食的结合，强调减少高糖和高淀粉食物的摄入，注重摄入健康脂肪和富含膳食纤维的食物。该饮食可以显著降低开角型青光眼的发生率，并且与眼压无关。因此，MIND饮食可能有助于预防青光眼神经变性。

多不饱和脂肪酸天然存在于视网膜的血管和神经组织中，它们调节视网膜疾病中生物活性分子的激活和效力。肠道菌群会影响一个人的多不饱和脂肪酸水平。富含omega-3长链多不饱和脂肪酸的饮食可以抑制致病性血管生成。与无菌小鼠相比，常规饲养的小鼠的晶状体磷脂酰胆碱水平降低，这是一种类型的多不饱和脂肪酸。补充磷脂酰胆碱可以增加损伤后视网膜血管的再生，减少了对新生血管的刺激和由此产生的无血管区域。这些有助于预防青光眼的发生。

因此，保持健康的饮食，包括足够的健康脂肪摄入，对青光眼的预防至关重要。

粪菌移植是将健康供体的粪便细菌移植到患者的胃肠道中，以取代其组成和功能，帮助改善患者的健康。粪菌移植已被证明可以通过调节肠道菌群，有效的治疗溃疡性结肠炎。

将青光眼患者的粪便菌群转移到事先使用抗生素清除肠道菌群的小鼠体内，可以激活视网膜小胶质细胞，促进视网膜炎症反应，导致高眼压小鼠视网膜细胞丢失。来自健康供体的粪菌移植是否可以减少青光眼患者的视网膜神经节细胞损失和视神经损伤还有待进一步测试。

总结

青光眼是世界上仅次于白内障的第二大致盲原因，它的发病率正在逐年上升，虽然降低眼压可以阻止一部分患者的青光眼进展，但不是所有，许多控制眼压的患者仍会持续丧失视力。高眼压既不是引起青光眼的必要条件，也不是引起青光眼的充分条件。一些非眼压信号级联反应也参与调节视网膜神经节细胞退行性病变。

共生微生物研究作为一个快速发展的新领域，对于人体健康至关重要，菌群失调可导致许多疾病的发生，这也为促进眼部健康和治疗青光眼等主要视网膜疾病提供了新的途径。

青光眼的一个关键风险因素是衰老，衰老导致的肠道菌群变化可能引发免疫紊乱和炎症，这对视网膜健康是有害的。肥胖和抑郁也是青光眼的风险因素，它们也都与肠道菌群失调有关。这些都提示我们，共生微生物与青光眼的发生之间存在联系。

确实，青光眼患者在眼表、眼内、口腔、胃和肠道等多个部位都存在菌群失调。抗原模拟和热休克蛋白特异性T细胞浸润视网膜可能是共生微生物导致青光眼视网膜神经节细胞损伤的原因；LPS-TLR4炎症信号通路可能眼表菌群失调影响青光眼的主要机制；微生物代谢物也可能影响青光眼的发病机制。同型半胱氨酸积累、炎症因子释放和直接传播可能与胃幽门螺杆菌感染和眼内病毒感染（比如巨细胞病毒)和菌群失调导致的青光眼风险增加有关。

关于共生微生物与青光眼之间的知识，还有很多等着我们去探索，但是几乎可以肯定的是，在未来，共生微生物群落将是青光眼治疗的一个非常重要的方面。

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参考资料：

Chen J, et al. The Role of Gut Microbiota in Glaucoma Progression and Other Retinal Diseases. Am J Pathol. 2023; 193(11):1662-1668.

Huang L, et al. The role of the microbiota in glaucoma. Mol Aspects Med. 2023; 94:101221.