近年来，免疫治疗在各癌种中崭露头角，其中，免疫检查点抑制剂，如PD-1/PD-L1抑制剂等，更是为肿瘤治疗带来了前所未有的改观。然而，免疫单药治疗的确存在一些局限性：

1、PD-L1表达水平不一：并非所有肿瘤患者都表现出高水平的PD-L1表达，而在那些PD-L1低表达或不表达的肿瘤患者中，使用单一的PD-1/PD-L1抑制剂治疗时，其疗效往往不如高表达者显著。

2、剂量优化受限：单纯增加免疫检查点抑制剂的剂量，并不一定能带来治疗效果的明显提升，反而可能会增加不必要的毒性风险。

3、单药疗效有限：单靠免疫治疗药物，尤其是针对单一免疫检查点的治疗，可能不足以全面控制肿瘤进展，往往需要与其他疗法如化疗、靶向治疗、放疗或其它免疫疗法联合使用以提高疗效。

在这样的背景下，“双免疫疗法”应运而生，并快速发展，为广大患者带来了新的福音。

双免疫疗法即为结合了两种免疫检查点抑制剂的治疗方法，目前常用的是抗PD-1单克隆抗体和抗CTLA-4单克隆抗体，一起使用来增强免疫系统的抗癌能力。简单来说，就像给身体内的警察部队配备了两种特殊的武器，让它们能够更有效地识别和消灭坏蛋（即癌细胞）。

T细胞就像是我们体内专门寻找和消灭异常细胞的特种兵，有两种特殊机制在某种程度上“约束”了这些T细胞的战斗力：

1、PD-1单抗（像是解锁器）：T细胞在战斗一段时间后，为了防止过度活跃而伤害到正常组织，会在表面上产生一种名为PD-1的蛋白质。而癌细胞狡猾地利用这一点，它们表面的PD-L1就像一块“伪装布”，与T细胞上的PD-1结合，让T细胞误以为应该停止攻击。PD-1单克隆抗体的作用就是移除这块“伪装布”，解除对T细胞的抑制，恢复它们对癌细胞的攻击力。

2、CTLA-4单抗（激活信号放大器）：在T细胞刚刚被唤醒、准备投入战斗的初始阶段，有一种叫CTLA-4的蛋白质会暂时阻止T细胞全速前进。它与抗原呈递细胞上的B7分子结合，就像堵住了发出冲锋号角的喇叭。而抗CTLA-4单克隆抗体则能解除这种刹车，让T细胞在启动阶段就能更快更强地激活。

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此外，双免疫疗法还能够促进记忆T细胞的形成和增殖。记忆T细胞是免疫系统中一类特别重要的细胞，它们在一次成功抵抗病原体入侵后，能够长期存留在体内，并在下次遇到相同病原体时快速响应，提供持久的免疫力。

在癌症治疗中，这意味着即使在治疗结束后，激活的记忆T细胞也能继续保持对癌细胞的监视和清除功能。

所以，当PD-1单抗与CTLA-4单抗联合使用时，就好比同时解决了T细胞在战争前期和后期的两大制约问题，能更有效地解除肿瘤细胞对免疫系统的抑制，激活更多的抗癌免疫反应。

研究提示，PD-1抑制剂与CTLA-4抑制剂的联合并非简单的相加，其叠加效应或大于两者单独应用时的效应总和[1]，即所谓的“1+1＞2”。

在过去的几年中，双免疫疗法在各种不同类型癌症的治疗上均取得了显著进展，为肿瘤患者提供了新的治疗思路。

黑色素瘤

黑色素瘤是双免疫疗法最早获批适应证的瘤种。研究显示，黑色素瘤患者在接受双免疫治疗后，中位无进展生存期得到的显著改善，而在随后的随访中，接受双免疫治疗的患者也显示出了持续获益[2-3]。

肾细胞癌

双免疫疗法也在肾细胞癌治疗中取得重要进展。研究表明，双免疗法有助于提高晚期一线肾透明细胞癌患者的客观缓解率，并显示出改善总生存的潜力[4]。

胸部肿瘤

在胸部肿瘤领域，双免疫疗法的应用拓展至恶性胸膜间皮瘤和肺癌。恶性胸膜间皮瘤是国内批准的第一个双免疫适应症。研究表明，双免疫治疗显著提高了恶性胸膜间皮瘤患者的总生存期[5]。此外，在晚期非小细胞肺癌，双免疫也为晚期一线患者带来了显著的临床获益[6]。

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消化道肿瘤

最近几年，双免疫疗法也开始在消化道肿瘤如结直肠癌、肝细胞癌等领域开展研究，并取得初步成效。

虽然相较于其他癌种，消化道肿瘤对免疫治疗的敏感性有所差异，但研究发现，双免疫疗法同样能为MSI-H结直肠癌、肝细胞癌等消化道肿瘤患者带来一定的生存获益[7-8]。

可见，双免疫疗法在不同类型的恶性肿瘤中均有重要突破，打破了以往的治疗瓶颈，为癌症患者带来了新的治疗希望和生存机会。

写在最后

免疫治疗是当前抗肿瘤治疗的重要手段之一，而双免疫疗法的出现，为患者提供了更全面的抗肿瘤效应，可能使患者获得更持久的生存获益。

相信随着研究的不断深入和临床实践经验的积累，双免疫疗法将会在更多癌种中得到应用，并进一步优化治疗方案，为患者提供更多个性化的治疗选择。

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责任编辑：觅健科普君

参考来源：

[1]邓海怡,王李强,杨伊霖,等.双免疫联合治疗在晚期非小细胞肺癌中的一线应用[J].中国肺癌杂志,2022,25(02):102-110.

[2]Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al. Combined Nivolumab and Ipilimumab or Monotherapy in Untreated Melanoma [published correction appears in N Engl J Med. 2018 Nov 29;379(22):2185]. N Engl J Med. 2015;373(1):23-34.

[3]Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al. Five-Year Survival with Combined Nivolumab and Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med. 2019;381(16):1535-1546.

[4]Motzer RJ, Tannir NM, McDermott DF, et al. Nivolumab plus Ipilimumab versus Sunitinib in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2018;378(14):1277-1290.

[5]Baas P, Scherpereel A, Nowak AK, et al. First-line nivolumab plus ipilimumab in unresectable malignant pleural mesothelioma (CheckMate 743): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial [published correction appears in Lancet. 2021 Feb 20;397(10275):670]. Lancet. 2021;397(10272):375-386.

[6]Hellmann MD, Paz-Ares L, Bernabe Caro R, et al. Nivolumab plus Ipilimumab in Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2019;381(21):2020-2031.

[7]Overman MJ, McDermott R, Leach JL, et al. Nivolumab in patients with metastatic DNA mismatch repair-deficient or microsatellite instability-high colorectal cancer (CheckMate 142): an open-label, multicentre, phase 2 study [published correction appears in Lancet Oncol. 2017 Sep;18(9):e510]. Lancet Oncol. 2017;18(9):1182-1191.

[8]El-Khoueiry AB, Sangro B, Yau T, et al. Nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 040): an open-label, non-comparative, phase 1/2 dose escalation and expansion trial. Lancet. 2017;389(10088):2492-2502.

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