尽管在检测和治疗管理方面有所改进，但原发性肝癌的发病率和死亡率仍然很高。原发性肝癌最常见的组织学类型是肝细胞癌（HCC），占所有原发性肝癌病例的85%。晚期HCC患者的一线全身治疗方案发展迅速，目前的方案包括索拉非尼、仑伐替尼、阿替利珠单抗+贝伐珠单抗等。当疾病发生进展或患者无法耐受一线治疗时，可选择二线治疗方案，包括瑞戈非尼、卡博替尼和雷莫芦单抗（在AFP≥400ng/mL的患者中）等。
在二期KEYNOTE-224试验中，帕博利珠单抗（pembrolizumab，K药）在先前治疗的晚期HCC患者中显示出抗肿瘤活性和安全性。KEYNOTE-240评估了帕博利珠单抗在该人群中的有效性和安全性。其结果显示，在索拉非尼治疗的晚期HCC患者中，帕博利珠单抗与安慰剂相比具有良好的获益/风险比。然而，在最终分析时，其总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）并未达到预先规定的统计学显著性标准。
近期，日本学者发表于Liver Cancer的一项研究报告了KEYNOTE-240研究额外18个月的随访结果，肝癌在线特此报道。
研究方法
索拉非尼经治的晚期HCC成人患者以2:1随机分组，每3周静脉注射200mg帕博利珠单抗或安慰剂。主要终点是根据RECIST v1.1评估的OS和PFS，次要终点包括客观缓解率（ORR），以及安全性[均由盲法独立中心评价（BICR）]。
研究结果
413例患者随机分为帕博利珠单抗组（278例）和安慰剂组（135例）。
截至2020年7月13日，从随机化到数据截止的中位时间（范围）为帕博利珠单抗39.6（31.7-48.8）个月，安慰剂39.8（31.7-47.8）个月。
36个月时，帕博利珠单抗的OS率为17.7%（95%CI：13.4-22.5%），安慰剂的估计OS率为11.7%（95%CI：6.8-17.9%）。
36个月时，帕博利珠单抗的PFS率为8.9%（95%CI：5.3-13.6%），安慰剂为0%。帕博利珠单抗组的ORR为18.3%（95%CI：14.0-23.4%），安慰剂组为4.4%（95%CI：1.6-9.4%）。
在安全性方面，免疫介导的肝炎事件并没有随着随访而增加，也没有病毒性肝炎暴发事件的报道。
研究结论
在延长的随访中，与安慰剂相比，帕博利珠单抗在索拉非尼经治的晚期HCC患者的OS和PFS方面继续保持改善，不良事件与此前保持一致。虽然KEYNOTE-240在最终分析时没有达到预定的统计学显著性差异，但这些结果加上KEYNOTE-224中观察到的二线帕博利珠单抗的抗肿瘤活性，以及KEYNOTE-394中观察到的二线帕博利珠单抗在亚洲患者中具有统计学意义和临床意义的OS和PFS获益，强化了帕博利珠单抗在既往治疗的晚期HCC患者中的临床活性。
研究思考
KEYNOTE-240的分析评估了帕博利珠单抗与安慰剂相比在晚期HCC患者中的长期疗效和安全性。在最终分析后的18个月额外随访和中位随访40个月后，帕博利珠单抗在索拉非尼经治的晚期HCC患者中继续显示出有利的获益/风险比。虽然在最终分析中没有达到预先设定的OS或PFS优于安慰剂的统计学显著性标准，但OS和PFS的HR仍在继续支持帕博利珠单抗。
基于基线人口统计学和长期随访的临床特征，在预定义的亚组中，OS和PFS结果基本保持一致。在二线治疗环境中，与安慰剂相比，帕博利珠单抗继续观察到更高的缓解率（ORR，18.3%vs.4.4%），达到CR的患者数量从最终分析的6例增加到长期分析的10例。
在帕博利珠单抗组中观察到持久的应答。在帕博利珠单抗组中，53.7%的应答者持续缓解≥12个月。客观缓解和OS之间关联的事后里程碑分析显示，在6周、12周或18周时使用帕博利珠单抗达到客观缓解（CR或PR）的患者比当时未达到缓解的患者的生存期更长。
随着时间的推移，帕博利珠单抗的安全性保持一致。此外，免疫介导的肝炎事件的发生频率并没有随着随访的增加而增加。这些数据支持帕博利珠单抗在索拉非尼经疗的晚期HCC患者中的有利获益/风险。
KEYNOTE-240和KEYNOTE-394研究汇总患者数据的荟萃分析显示，帕博利珠单抗与安慰剂相比，在二线治疗晚期HCC患者中，OS、PFS和ORR均有改善，在包括HBV、BCLC分期、年龄和地区在内的主要亚组中观察到相似的结果。这些数据扩展了KEYNOTE-240和KEYNOTE-394研究的结果，并为二线帕博利珠单抗在全球人群中治疗晚期HCC的益处提供了额外证据。
总之，KEYNOTE240的长期随访分析显示，在晚期HCC患者中，与安慰剂相比，帕博利珠单抗的疗效随时间的推移而维持。此外，AE随着时间的推移与此前结果保持一致。这些数据，连同KEYNOTE-224和KEYNOTE-394的结果，支持帕博利珠单抗在索拉非尼经治的晚期HCC患者中的临床活性和全球使用。
参考文献：
Merle et al.Pembrolizumab as Second-Line Therapy for Advanced Hepatocellular Carcinoma: Longer Term Follow-Up from the Phase 3 KEYNOTE-240 Trial[J].Liver Cancer.2023.
来源：肝癌在线
