人类肠道中生活着数以万亿计的细菌、真菌、病毒和古生菌等，它们共同构成我们的肠道菌群。肠道微生物、黏膜屏障和免疫系统之间持续不断的相互作用形成了高效的肠道上皮屏障，维持肠道上皮屏障完整性对机体的健康至关重要。

肠道菌群可以：

（1）产生维生素K、维生素B和亚油酸；

（2）产生短链脂肪酸；

（3）将谷氨酸转化为γ-氨基丁酸或者将组氨酸转化为组胺等

这可以影响宿主健康的各个方面，比如：

（1）调节宿主的免疫系统；

（2）维持宿主肠道屏障的完整性；

（3）调节宿主的代谢；

（4）调节外源物质和药物代谢；

（5）保护宿主免受胃肠道病原体的感染。

肠道菌群的组成可根据宿主的激素分泌而改变。例如，有一些由胃肠道内分泌细胞分泌的肽激素可以被肠道细菌感知，这反过来会影响肠道菌群的组成。同样，肠道菌群也会分泌一些被宿主肠道细胞感知的活性分子，并将相应信号传递给肠脑轴。

肠道菌群和宿主之间的共生关系是健康的基本要素，这种物种间的平衡称之为生态平衡。当肠道菌群组成发生改变时，就会发生肠道生态失调，这会破坏肠道菌群和上皮屏障之间的相互作用。宿主肠道生态平衡向生态失调的转变是宿主更容易出现诸如免疫缺陷和癌症等问题的原因之一。肠道菌群在癌症发生中具有双重作用，既在肿瘤的发生中发挥作用，又在癌症的预防和治疗中发挥作用。

肠道菌群作为癌症促进剂

第一个发现与人类癌症有关的细菌蛋白是由幽门螺杆菌产生的CagA蛋白，它一旦进入细胞，就能够与多个分子发生相互作用，扰乱细胞正常的信号通路，引起细胞病变和转化。

具核梭杆菌是另一种与癌症相关的细菌，当它大量存在时，可能导致结直肠癌的发生。具核梭杆菌通过其黏附素FadA蛋白与上皮细胞钙黏蛋白结合，激活宿主β-catenin/WNT信号通路，从而促进结直肠癌的发生。因此，FadA是一个潜在的诊断和治疗靶点。

某些细菌病原体可以通过促进肠道生态失调和改变宿主的免疫系统，从而引发肿瘤的生长，使宿主更容易患癌。脆弱拟杆菌产生的金属蛋白酶毒素（MP毒素）也可以通过破坏细胞间连接和激活β-catenin信号通路发挥作用。脆弱拟杆菌、大肠杆菌和厌氧消化链球菌等细菌通过激活Th17细胞反应和直接DNA损伤而与结直肠癌有关。肝螺旋杆菌可以激活WNT/β-catenin通路以及NF-κB调节的Th1免疫网络，从而导致肝细胞癌。

上皮屏障损伤、炎症和慢性感染也可在个体中引发癌变。肠道中各种病原微生物引起的感染与肿瘤发生风险增加有关。感染伤寒沙门氏菌的人有罹患胆囊癌的风险；同样，慢性牛链球菌感染也可能导致结肠癌的发生。

值得注意的是，这些细菌在宿主中引发癌症的可能性也因个体的不同而不同。这通常与个体自身的肠道菌群组成有很大的关系，当肠道有益微生物占优势时，这些致病微生物会处于控制之中，不会对个体造成大的伤害。

其实，在肠道菌群中很多微生物是具有双面性的。比如，幽门螺旋杆菌虽然会增加一些人患胃癌的风险，但是却会降低另一些人患食道癌的风险。伤寒沙门氏菌与胆囊癌有关，但它同时也被用作治疗不同类型癌症的药物载体，作为兼性厌氧微生物，它可以很容易地在肿瘤中的缺氧环境中生存。它可以通过以下途径破坏肿瘤：（1）利用细菌毒素激活Caspase-3，以促进细胞凋亡；（2）传递抗癌化合物；（3）使免疫系统对肿瘤敏感。

肠道菌群作为癌症抑制剂

健康的肠道细菌可以通过提高宿主免疫力或预防肠道生态失调而发挥抗癌作用。

短链脂肪酸是肠道细菌发酵未消化的膳食纤维的产物，比如乙酸，丙酸和丁酸。它们具有肠道修复、维持肠道稳态、抑制癌细胞增殖、激活G蛋白偶联受体等功能。

短链脂肪酸的产生减少与结直肠癌发生率的增加有关。丁酸是一种重要的短链脂肪酸，它在体内稳态中起着关键作用。它可以通过抑制组蛋白去乙酰化酶，增加组蛋白的乙酰化，进而调节肿瘤抑制因子的转录活性，从而降低炎症和结直肠癌的风险。

像乳酸菌这样的有益细菌有助于肠道中的产短链脂肪酸的细菌的生长。鼠李糖乳杆菌GG可以通过影响mTOR或WNT信号通路，在卵巢癌、结直肠癌、乳腺癌、肝癌、宫颈癌和口腔鳞状细胞癌的肿瘤模型中抑制肿瘤生长，其中的一种机制就涉及短链脂肪酸。

大肠杆菌Nissle 1917与肠道抗生素利福昔明联合使用显示出抗炎活性。其它一些益生菌，比如干酪乳杆菌，通过分泌铁色素代谢物触发细胞凋亡和抑制肿瘤生长。

肠道菌群与癌症之间的关系非常复杂，此外，生活方式、饮食和宿主免疫系统等各种因素都强烈影响着肠道菌群的活性。当肠道菌群失衡时，某些致病性微生物的大量繁殖可能促进癌症的发生；而当肠道菌群处于平衡状态时，它可以通过提高免疫力而抑制癌症的发生，这种情况下，那些致病微生物也处于可控之中，不会对我们造成伤害。

肠道菌群作为免疫检查点抑制剂

肠道菌群可以帮助宿主免疫系统对有益菌群产生耐受，并促进对肠道病原体的免疫反应。人体对肿瘤细胞的识别和攻击也是由免疫系统来完成。

在存在抗原的情况下，T细胞会接收到增殖的刺激信号，一旦感染得到控制，T细胞也会收到抑制信号来降低其数量。抑制信号也可以限制T细胞对癌症的反应，阻碍肿瘤的消灭过程。CTLA-4基因、PD-1基因及其配体PD-L1就会下调T细胞应答。

免疫检查点抑制剂就是通过靶向这种抑制相互作用，使T细胞保持激活状态一段时间，以消灭肿瘤。现在已经批准了分别靶向CTLA-4和PD-L1的抗体，比如伊匹单抗（ipilimumab）、 帕博利珠单抗（pembrolizumab）和纳武单抗（nivolumab）。通过靶向抑制信号，患者自身的免疫反应被重新激活以对抗癌症。

尽管这种策略看起来很简单，但患者对这些免疫检查点抑制剂的反应各不相同。一些人类临床研究表明，影响免疫检查点抑制剂反应的关键因素是个体的肠道菌群，这些菌群已被证明可以影响抗肿瘤免疫和免疫治疗的疗效。

美国芝加哥大学的一项研究中，研究人员发现来源于两家不同公司的同一品系的小鼠，它们的肿瘤生长速率不同，对抗PD-L1抗体的反应也不同，而肠道菌群不同是导致这种差异的原因之一，双歧杆菌在其中发挥重要作用。双歧杆菌已被证明具有抗肿瘤活性，它通过重新激活树突状细胞，进而提高CD8阳性T细胞水平来对抗肿瘤。

当研究人员将对抗PD-L1抗体治疗有反应的小鼠的粪便菌群移植到对治疗没有反应的无菌小鼠体内时，可以发现抗PD-L1治疗的反应增强了。当粪便菌群移植来自对治疗无反应的小鼠时，则不能观察到同样的情况。这充分表明了肠道菌群在抗PD-L1治疗反应中的作用。

另一项类似的研究发现，在对抗PD-L1治疗有效的患者中，嗜黏蛋白阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila）和海氏肠球菌（E. hirea）的丰度较高，而在对治疗无效的患者中，金色黏液棒杆菌（Corynebacterium aurimucosum）和溶血葡萄球菌（Staphylococcus haemolyticus）的丰度较高。当单独给予嗜黏蛋白阿克曼氏菌或与海氏肠球菌联合使用时，它会通过增加肿瘤床中CCR9+、CXCR3+和CD4+ T细胞的数量，以IL-12依赖的方式改善患者对抗PD-L1治疗的反应。

在另一组对抗PD-L1免疫治疗有反应的转移性黑色素瘤患者中，也发现长双歧杆菌、产气柯林斯氏菌和粪肠球菌大量存在。另有研究人员在研究转移性黑色素瘤患者中菌群的作用时发现，普氏栖粪杆菌（Faecalibacterium prausnitzii）在抗PD-L1治疗有反应的患者中大量存在。

其它许多研究也提供了有力的证据支持，肠道菌群是癌症免疫治疗中是一个重要变量。这些结果提示，肠道菌群组成对癌症免疫治疗具有临床意义，调节肠道菌群可能会增强患者对治疗的反应。

肠道菌群与宿主之间有着复杂的相互关系。宿主的生理以及疾病的风险受到这些共生微生物极大的调节，包括癌症。癌症的发生、进展以及对抗癌治疗的反应在很大程度上都依赖于宿主的肠道菌群。肠道菌群的组成在很大程度上受到我们的饮食和生活习惯的影响，通过保持健康的饮食和生活习惯以维持健康的肠道菌群，可以帮助我们预防癌症的发生，并可能提高现有癌症治疗方法的疗效。

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