通过反馈训练（feedback training）可以实现对心律的自主控制，这项技术在自由潜水和冥想（free diving and meditation）等领域得到了实践，并为心律失常、疼痛和抑郁的治疗提供了未来的应用前景。然而，人们对这种生物反馈背后的神经回路仍然知之甚少。这篇文章利用基于生物反馈的操作性学习，开发了一种自我调节心率控制的大鼠模型。前扣带皮层（anterior cingulate cortex）的神经元活动对心动过缓的发展至关重要，电生理学、钙成像（anterior cingulate cortex）和突触追踪技术（synaptic tracing technique）揭示了从前扣带皮层到心脏通过几个中继站（relay station）的完整神经元通路。

剧烈运动或者感到紧张时，心跳总是会不由自主地加快。无论是心率，还是血压、体温等，这些生理指标都是由自主神经系统控制的。

不过神奇的是，尽管如此，我们可以通过训练人为调节我们的心率。例如，经过训练的航天员可以随时将心率保持在较低的平稳水平上；潜水员也会有意放慢自己的心率，从而在水下减少氧气消耗、延长潜水时间……

除了为这些特殊的职业场景提供帮助外，对心率的调控还在临床治疗中具有广阔的应用潜力。已经有研究提出，对心率的生物反馈训练有望为心律失常、疼痛、焦虑和抑郁等症状的患者提供更加安全、不依赖于药物的临床疗法。但遗憾的是，我们控制心率的神经机制仍是未解之谜，这也限制了该策略的临床应用。

在一篇发表于《科学》的论文中，为了破解“心脑连接”的机制，东京大学Yuji Ikegaya教授领导的团队从一项半个多世纪前的研究中获得了灵感。这项历史研究通过电刺激骨骼肌被麻醉的大鼠的内侧前脑束，改变了大鼠的心率，并且可以训练大鼠获得奖励。

在此基础上，研究团队开发了一种心率反馈大鼠模型。这种模型可以通过生物反馈训练降低大鼠的心率，从而实现对大鼠心率的操控。具体来说，他们会向大鼠的初级躯体感觉皮层发送脉冲信号，告诉大鼠当前心率与目标心率之间的差距。一旦大鼠能将心率将至目标值以下，作为一种奖励，它们的内侧前脑束会受到刺激。

▲实验设计与神经回路示意图（图片来源：参考资料[1]）

对大鼠模型的训练持续了5天，每天进行3小时。效果可以说是立竿见影——在训练的第一天，所有大鼠都在30分钟内学会了降低心率；在第5天的训练结束时，这些大鼠的心率下降了近50%。

随后的实验证实了心率下降的长期效应。在5天的训练结束后，这样的心率过缓状态以及相伴的血压下降还能持续至少10天。同时，超声与病理学检测没有发现心脏运动与心肌细胞的异常，说明心率过缓并不是心脏功能障碍的后果。

研究还揭示了实验过程中大鼠身上的其他生理变化。在训练的第一天，大鼠的血氧饱和度显著下降；但到了第四天，血氧饱和度不再下降，表明长时间的心率过缓会引发心血管功能的补偿性改善。研究团队观察到红细胞计数增加，说明这可能是一种补偿机制。

另一方面，训练还让大鼠表现出抗焦虑行为。在训练期间以及刚刚完成训练时，大鼠表现出压力增大、焦虑的行为学变化；但在训练结束的5天之后，这些现象消失了，并且这些大鼠表现出低压力状态。

图片来源：123RF

接下来，终于到了这项研究最关键的目标——揭开控制心率下降的神经回路机制。

为了找到与心率过缓相关的脑区，研究团队在大鼠的全脑切片中寻找在训练期间激活的细胞。结果，他们在新皮层的前扣带回皮层（ACC）区域有所发现。进一步抑制神经元活动后发现，ACC在大鼠的心动过缓中发挥作用。值得一提的是，作者还在生物反馈诱导的心率过缓中检测到了ACC的θ波振荡信号。

由于物理刺激引起的心率过缓甚至可以发生在被麻醉的动物身上，因此ACC很可能充当着心率自上而下调控的中心角色。接下来，研究结合了单突触和双突触追踪技术，进一步揭示了从 ACC 到心脏的完整神经通路。

研究发现，通过抑制ACC神经元向丘脑腹内侧核（VMT）或丘脑背内侧核（MDT）的投射，可以阻止大鼠的心动过缓。其中，向VMT投射的ACC神经元在训练期间表现出强烈的θ波振荡，说明向VMT投射的ACC神经元被招募用于θ波振荡。ACC神经元的信号传递至VMT后，又相继投射至下丘脑背内侧核（DMH）、疑核（Amb），最终抵达心脏。

由此，研究揭示了“ACC→VMT→DMH→Amb→心脏”这样一条自上而下的心率自主调节通路。

▲研究揭示了ACC→VMT→DMH→Amb→心脏的心率调控神经通路（图片来源：参考资料[1]）

此外，上面提到的丘脑背内侧核（MDT）也在该过程中发挥了作用。研究推测，ACC和MDT形成了一个回路，充当θ振荡的发生器。

至此，这些发现为研究心脑相互作用开辟了新途径。基于这些基础发现，未来的研究或许能为心血管与精神疾病带来有效的临床疗法。

参考资料：

[1] Airi Yoshimoto et al., Top-down brain circuits for operant bradycardia. Science (2024). DOI: 10.1126/science.adl3353