这两日，著名港星因病去世的新闻再度将红斑狼疮拉入大众眼帘，并引发了人们对红斑狼疮的关注。现如今，医学已经进入到细胞治疗的时代，那么，细胞治疗能否为红斑狼疮患者带来新的临床益处？本文通过技术进展，帮助大家了解细胞科技在红斑狼疮中的应用及研究现状。
系统性红斑狼疮（SLE）是一种好发于育龄期女性的自身免疫病，以累及多脏器、产生自身抗体和免疫复合物为特征。其发病机制复杂，包括遗传及环境等诸多因素共同致病。目前我国SLE发病率为（20-70）/10万，患病人数超过100万，且呈逐年增长趋势[1]。
SLE的主要死亡原因包括并发心血管疾病、脑血管疾病、呼吸系统疾病、肾功能衰竭和感染等。
目前SLE的常规治疗手段包括糖皮质激素、免疫抑制剂以及生物制剂等，这些手段使得大部分患者的预后得到明显改善，然而，部分患者却治疗无效或者无法耐受。
此外，上述常规治疗手段也存在诸多副作用，限制了其使用。因此，仍有必要探索治疗SLE安全高效的新手段。
间充质干细胞治疗红斑狼疮
近年来，在探索SLE治疗新方法的路途中，研究人员发现间充质干细胞（MSCs）具有治疗系统性红斑狼疮的巨大潜力，其强大的组织再生、抑制炎症及免疫调节等特性能精准靶向SLE的多条发病机制，达到“一石多鸟”的目的。既往研究多使用SLE患者自体MSCs，然而结果显示疗效和对疾病进展的控制不佳，这与SLE患者自体的MSCs存在病变有很关系。因此，目前大都使用健康异体的MSCs[1]。
2022年，《中华风湿病学杂志》发布了由国内风湿免疫学领域众多专家共同完成的《异体间充质干细胞治疗系统性红斑狼疮专家共识》。
文章的通信作者是南京鼓楼医院孙凌云教授，其团队深耕于利用异体间充质干细胞治疗系统性红斑狼疮，其中“异体间充质干细胞治疗难治性红斑狼疮的关键技术创新与临床应用研究”荣获2019年国家技术发明二等奖。
该共识总结[1]：目前全球已经有1500多例系统性红斑狼疮患者接受了间充质干细胞治疗。在间充质干细胞治疗系统性红斑狼疮过程中尚未见严重不良事件，患者耐受良好；间充质干细胞治疗大大提高了系统性红斑狼疮患者的疗效及预后。
间充质干细胞治疗红斑狼疮的机制：
1，间充质干细胞（MSCs）具有强大的免疫调节特性，能够纠正SLE这一自身免疫性疾病患者体内失衡的免疫系统。MSCs剂量依赖性地抑制狼疮T细胞的G1/S期转化和增殖，促进调节性T细胞（Treg）、抑制辅助性T细胞17（Th17）的生成来间接调控T细胞功能；MSCs促进狼疮患者外周血耐受性CD1c+树突状细胞增殖并抑制其凋亡；MSCs通过MMPs剪切修饰自分泌的CCL2而抑制B细胞活化[1]。
图片来自文献[3]
2，间充质干细胞（MSCs）具有强大的分化与修复受损组织的能力，当MSCs注射到SLE患者体内时，炎症或者受损部位就会发出“求救信号”来吸引MSCs，使其向这些部位聚集，而后在特定环境的刺激下，MSCs可通过诱导分化，以及分泌一些细胞因子等来促进受损组织的内源性修复。
图片来自文献[4]
3，正如前面提及的一样，SLE患者的MSCs可能经历了一个衰老过程，并伴随着表型缺陷、生长和免疫调节功能受损等。此外，这些细胞的迁移和归巢能力受损，也更容易发生凋亡。因此，许多学者推测SLE是一种潜在的MSCs介导的疾病，通过外源性补充健康的MSCs有可能成为治疗SLE的一种优势疗法[5]。
免疫细胞治疗红斑狼疮
免疫疗法是清除自身反应细胞的一种很有前途的方法，其中，由于CAR-T在其他领域已经取得的令人鼓舞的结果，因此，研究者也尝试将CAR-T细胞用于系统性红斑狼疮的治疗，并在临床上取得了进展，相继有成功案例报道。
2023年，据CDE官网公示，国内上市CAR-T免疫细胞疗法瑞基奥仑赛注射液（倍诺达®）获得临床试验默示许可，用于治疗中重度难治性系统性红斑狼疮（SLE）。
2022 年 9 月，德国埃尔朗根-纽伦堡大学的研究团队[6]在Nature Medicine上报道了 5 例经 CD19 靶向 CAR-T 治疗后病情改善的难治性系统性红斑狼疮患者。这些患者既往均接受过多种免疫抑制药物治疗， 在 CAR-T 输注后长达 17 个月的随访中，没有患者出现复发，且均实现了无药物缓解。
在接受治疗的第 2 天起，患者外周血中的 B 细胞完全消失，临床症状也得到改善，且无需进行传统治疗。在平均治疗 110±32 天后（中位时间 110 天，范围 63 - 142 天），患者体内出现了 B 细胞重建，但 在未接受其他 SLE 药物治疗的情况下，长期随访未观察到复发，同时没有严重副作用发生。
同年1月，德国埃尔朗根大学针对CAR-T细胞治疗系统性红斑狼疮还发表了一项研究[6]，研究表明截至2022年1月22日，4名系统性红斑狼疮患者接受了CD19 CAR-T细胞治疗，随访时间分别为10个月（患者1，20岁女性，SLEDAI-2K:16）、7个月（患者2，22岁男性；SLEDAI-2 K:8）、2个月（患者3，22岁女性；SLEDAI 2K:6）和1个月（患者4，24岁女性；SLEDAI-2K:6）。
所有患者在CD19 CAR-T细胞给药前均患有活动性严重SLE。给药第9天，4名患者的CAR-T细胞迅速扩增至总循环T细胞，最大值分别为27.6%、41.2%、11.5%和59.1%，随后出现典型的下降，在接下来的几个月里可以连续检测到循环CAR-T细胞。治疗后，所有患者均获得了临床缓解（均为SLEDAI-2K 0），并成功停止所有SLE特异性药物治疗。
图片来自文献[6]
除此以外，更多的临床研究表明CAR-T细胞疗法在系统性红斑狼疮的治疗中具有显著的效果。在2022年11月的《自然医学》论文中，美国宾夕法尼亚大学报道了使用CAR-T细胞治疗五名系统性红斑狼疮患者并得到改善的情况[7]。
小结
作为一种难治性免疫系统疾病，红斑狼疮给患者带来了极大的生命威胁和健康的困扰。细胞科技已经帮助诸多红斑狼疮患者获得了生命的延长和质量的提升，被认为在该疾病治疗领域具有广阔的前景。我们也希望随着研究的进展，细胞治疗系统性红斑狼疮的研究可以获得更加突破性的进展，让更多相关患者获得健康的改善，帮助他们远离病痛、延长生命。且在细胞治疗其他自身免疫性疾病方面也崭露头角，各企业、医院、高校等机构正联合起来开展多项临床试验以验证这种治疗方法的安全性和有效性问题，以期从根本上改变临床局面、革新医疗手段。相信在不久的将来，会有更多的红斑狼疮患者受益于科技的进步。
参考文献：
[1] 中华医学会风湿病学分会,中国医院协会临床新技术应用专业委员会.异体间充质干细胞治疗系统性红斑狼疮专家共识[J].中华风湿病学杂志,2022,26(01):1-8.
https://kns.cnki.net/kns8/defaultresult/index
[2] Tsokos G. C. (2011). Systemic lupus erythematosus. The New England journal of medicine, 365(22), 2110–2121.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22129255/
[3] Li, A., Guo, F., Pan, Q., Chen, S., Chen, J., Liu, H. F., & Pan, Q. (2021). Mesenchymal Stem Cell Therapy: Hope for Patients With Systemic Lupus Erythematosus. Frontiers in immunology, 12, 728190.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8516390/
[4] Tang, W. Y., Liu, J. H., Peng, C. J., Liao, Y., Luo, J. S., Sun, X., Tang, Y. L., & Luo, X. Q. (2021). Functional Characteristics and Application of Mesenchymal Stem Cells in Systemic Lupus Erythematosus. Archivum immunologiae et therapiae experimentalis, 69(1), 7.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33713197/
[5] Fathollahi, A., Gabalou, N. B., & Aslani, S. (2018). Mesenchymal stem cell transplantation in systemic lupus erythematous, a mesenchymal stem cell disorder. Lupus, 27(7), 1053–1064.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29631514/
[6] Anti-CD19 CAR T cell therapy for refractory systemic lupus erythematosus
https://www.nature.com/articles/s41591-022-02017-5
[7]CAR T therapy extends its reach to autoimmune diseases
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0092867422013721
