CAR-T细胞疗法在血液肿瘤治疗中已取得显著成效，但在实体瘤领域却进展缓慢。理想的靶点需在肿瘤细胞上高表达且分布均匀，同时在正常组织中几乎不表达。
GPNMB的出现，为这一困境带来了转机。研究人员利用多组学技术，在胶质母细胞瘤和肺泡软组织肉瘤中独立发现了这一靶点。GPNMB作为一种跨膜蛋白，在多种实体瘤细胞表面高表达，尤其在复发肿瘤中表达水平更高，而在正常脑组织中几乎检测不到，这为治疗提供了宝贵的安全窗口。
胶质母细胞瘤作为致死率最高的原发性脑肿瘤，其治疗面临两大障碍：肿瘤异质性和免疫抑制微环境。Savage团队开发的抗GPNMB CAR-T细胞，能够精准杀伤肿瘤细胞，并清除肿瘤微环境中表达GPNMB的免疫抑制性巨噬细胞，实现了“双区室靶向”治疗，既消除了肿瘤细胞，又改善了免疫环境。动物实验显示，超过80%的胶质母细胞瘤模型小鼠实现了肿瘤完全清除，生存期显著延长。
Zemp团队则针对肺泡软组织肉瘤这一罕见肉瘤展开了研究。他们发现GPNMB是肿瘤细胞依赖的融合基因转录程序的下游靶点，开发的GCAR1 CAR-T产品在临床前模型中展现出根治性疗效。首次人体试验中，一名复发转移性肺泡软组织肉瘤患者接受治疗后，肺部结节数量减少，病灶直径缩小，且未出现严重副作用，疗效持续三个月。
对于治疗后仍存在的耐药病灶，研究团队通过空间转录组学分析发现了免疫抑制通路的上调，并据此开发了增强型GCAR1，在动物模型中展现出更强的抗肿瘤活性。
GPNMB的成功验证了一种新的靶点筛选逻辑：从致癌融合基因驱动的转录程序入手，寻找细胞表面靶点。这类靶点与肿瘤的生存依赖紧密相关，不易在治疗压力下丢失。同时，靶向肿瘤与微环境共同表达的抗原，为解决实体瘤的免疫抑制问题提供了新思路。GPNMB的发现，无疑为实体瘤患者带来了新的治疗希望和期待。
howto带薪健康 howto 路过的发一张科普绘图 文献陪读 CAR -T
