《如何看待“4岁女孩爱吃甜食确诊糖尿病”这新闻？-----单基因糖尿病（1）》

《如何看待“4岁女孩爱吃甜食确诊糖尿病”这新闻？-----单基因糖尿病（1）》

4岁女孩爱吃甜食确诊糖尿病

大家先看新闻内容：

图：吃甜食会让4岁孩子得糖尿病吗？

这个新闻有一个很不好的倾向，即误导大家，让大家以为这4岁孩子是因为吃甜食而得了糖尿病。

一般认为，吃甜食易得的是2型糖尿病。然而，如果单纯看2型糖尿病，约40%的儿科患者在10-14岁发病，其余60%在15-19岁发病；不到5岁，几乎不可能是2型糖尿病。所以，这4岁孩子得糖尿病可基本排除饮食引发的糖尿病。

不考虑2型糖尿病，那是1型糖尿病吗？

目前的调研提示，1型糖尿病的发病年龄呈“双峰”分布，两个发病高峰分别出现在4-6岁和10-14岁(青春期早期) 。总体而言，约45%的1型糖尿病患儿在10岁前发病。

如果就整个糖尿病人群来说，如果10岁前得糖尿病，是1型糖尿病的概率接近100%。只有很少数的是单基因糖尿病。

因此，大概率来说是得了1型糖尿病，但还是需要小心单基因糖尿病的可能。

单基因糖尿病（Monogenic diabetes）是一大类少见疾病的组合，约占儿童糖尿病的2.5%–6.5%。然而，笔者注意到很多单基因糖尿病被误诊、漏诊，所以今天就来说说它。

本篇文章内容主要参考国际儿童青少年糖尿病学会（The International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes, ISPAD）的《诊断和治疗单基因糖尿病的2022年共识》（《ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2022: The diagnosis and management of monogenic diabetes in children and adolescents》）。糖尿病的分类诊断

一，单基因糖尿病的定义与分类

单基因糖尿病由单个基因或染色体位点的一个或多个缺陷引起。该疾病可能在家族内作为显性、隐性或非孟德尔性状遗传，但也可能由于新发突变而自发出现。

根据目前的共识，单基因糖尿病大体可以分为4大类：

新生儿和婴儿期糖尿病 、

成熟期发病的年轻人糖尿病 （Maturity-onset diabetes of the young，MODY）、与胰腺外特征相关的糖尿病

单基因胰岛素抵抗 （IR） 综合征

这里要特别说明下，在今天，我们把糖尿病大体分类如下：

1型糖尿病

2型糖尿病

单基因糖尿病

常见胰腺疾病相关的糖尿病

其他内分泌疾病相关的糖尿病

少见的免疫介导性糖尿病

其他特殊糖尿病：妊娠期糖尿病、药物相关糖尿病

这里的分类也会随着对疾病认知的深入而改变，比如，部分曾经归入内分泌疾病相关糖尿病的后续被归入单基因糖尿病。

大家还可以注意到，有一个“常见胰腺疾病相关的糖尿病”。这主要是因为分泌胰岛素的细胞位于胰腺。普通常见的胰腺疾病也可能损伤胰岛素的分泌功能。比如，慢性胰腺炎。

相对应这类疾病，相当部分单基因糖尿病是涉及胰岛细胞分泌功能障碍的疾病；它们往往会带来胰腺发育异常；这类病变其实跟普通的常见胰腺疾病还是颇为不同。

比如，新生儿和婴儿期糖尿病里的相当部分疾病有胰腺发育不全；

二，什么情况下怀疑1型糖尿病诊断不成立？

如下5个信号都提示可能为单基因糖尿病，但除6个月内诊断糖尿病是特异性很强的提示外，其余4项不具有特异性，而应综合考虑。

①糖尿病在 6 个月之前出现（因为 1型糖尿病 在这个年龄组中极为罕见）

②如果在 6 到 12 个月之间诊断糖尿病，且没有自身免疫的证据，或者如果糖尿病患者有其他特征，如先天性缺陷，或有不寻常的家族史，则需怀疑“新生儿和婴儿期糖尿病”

③父母一方和患病父母的其他一级亲属的糖尿病家族史。

④缺乏胰岛自身抗体，尤其是在诊断时。

⑤在延长的部分缓解期（诊断后至少 5 年）保留 β 细胞功能，胰岛素需求量低，可检测到 C 肽（在血液或尿液中）

根据目前共识，所有6个月内明确糖尿病诊断的，无论自身抗体如何，都应该做基因检测，从而明确是否为单基因糖尿病。

许多“新生儿和婴儿期糖尿病”患者在出生时，是小于胎龄儿；这反映了产前胰岛素分泌不足，因为胰岛素在宫内发育过程中发挥了强大的促进生长作用。

三，什么情况下怀疑2型糖尿病诊断不成立？

就如前言所述，2型糖尿病通常在青春期发病。然而，现在发现，青春期发病的糖尿病也有部分是单基因糖尿病。如下信号提示单基因糖尿病：

①患者的家庭成员缺乏持续的严重肥胖。

②患者的家庭成员缺乏一致的黑棘皮症和/或其他代谢综合征标志物（高血压、低 HDL-胆固醇等）。

③父母一方和患病父母的其他一级亲属有糖尿病家族史，但患者的任何家庭成员却没有肥胖和其他代谢综合征标志物。

脂肪分布异常，例如中央脂肪伴有细肢或肌肉发达。

四，短暂性新生儿糖尿病有什么特征？

新生儿糖尿病基于临床表现而分为两大类：

短暂性新生儿糖尿病（Transient neonatal diabetes mellitus，TNDM)

永久性新生儿糖尿病（Permanent neonatal diabetes mellitus, PNDM）

TNDM患者可以在在婴儿期或儿童早期出现血糖正常化-----即临床缓解；但高达 50% 的病例在儿童期或青春期复发。

TNDM 的遗传基础已基本被发现：大约三分之二的病例是由染色体 6q24 上印记区域的异常引起的。

而剩余的大多数TNDM病例则是由编码β细胞膜 ATP 敏感钾 （KATP） 通道的两个亚基（KCNJ11 或 ABCC8）的任何一个基因的激活突变所致。

除上述两个遗传问题外，还有少数 TNDM 病例是由其他基因突变引起的，包括 HNF1B、 INS。

由 6q24 异常引起的糖尿病新生儿出生时患有严重宫内发育迟缓 （IUGR），其中 1/3 表现出巨舌;更罕见的是，存在脐疝。他们很早就出现严重但非酮症性高血糖症-------通常在出生后的第一周。

这些TNDM病人会有这样的临床表现：

尽管初始表现很严重（血糖很高），但胰岛素剂量可以迅速减少，因此大多数婴儿在中位为12-14 周时不需要任何治疗，缓解率接近 100%。

由于大多数病例表现出一定程度的内源性 β 细胞功能，因此胰岛素治疗并不总是必要的，这些婴儿可能对口服磺脲类药物（SU） 或其他用于 2型糖尿病的药物有反应。

在一些患者中，已观察到无需胰岛素治疗或初始 SU 治疗即可过渡到缓解。

一些 TNDM 病例对 SU 表现出积极反应。

缓解后，一小部分受影响的婴儿和儿童会表现出临床上显著的低血糖症，在某些情况下需要长期治疗。 在缓解期，短暂性高血糖可能发生在并发疾病期间。

随着时间的推移，这些年轻人中至少有 50%-60% 的糖尿病复发;在一个大型队列中，随访至 18 岁，复发率为 85%。 复发通常发生在青春期左右，但也有报道复发年龄仅 4 岁的病例。

TNDM 患儿的父母应该牢记孩子未来糖尿病复发的高风险。这些孩子可能会从每年的 HbA1c 检测中受益。

复发在临床上类似于早发性 2型糖尿病，其特征是第一阶段胰岛素分泌的丧失。 长期随访表明，这些糖尿病患者的胰岛素分泌能力较低。

就遗传特征来说：

6 号染色体的单亲二倍体通常是散发性的，因此，兄弟姐妹和后代复现疾病的风险很低。当发现 6q24 区域的父系重复时，受影响的新生男性成年后有 50% 的机会将突变和疾病传播给他们的孩子。

相比之下，受新生儿影响的雌性在成年后会遗传这种复现，但她们的孩子不会患上这种疾病。在这种情况下，TNDM 可能会在下一代中复现，因为他们的无症状儿子将分子缺陷遗传给自己的孩子。

一些甲基化缺陷（即 ZFP57 突变）显示常染色体隐性遗传，因此兄弟姐妹的复现风险为 25%，而受影响个体的后代的复现风险几乎可以忽略不计。

（未完待续）