1940年6月，日军猛攻重庆门户宜昌，陈诚临危受命，驰赴前线指挥，但无济于事，宜昌于6月中旬失守。 战役结束后，何应钦等人立即提出处理陈诚的两个办法：1、放弃政治兼职，专任军事职务；2、放弃军事，专任政治。 何应钦此议，鱼和熊掌不可兼得的意味很浓，老蒋无法袒护，陈诚无力抗辩，只好辞去政治部的职务，离开后方，去往前线。 以上这一幕是何应钦与陈诚二十多年争斗的一个缩影。 何应钦与陈诚交恶，始于1927年夏天。 那一年老蒋下野，何应钦指挥北伐军与孙传芳激战于龙潭，第一军损失惨重，何应钦迁怒于陈诚，免了他的第21师师长之职。 坊间传言，何应钦为了撤掉陈诚，无中生有地找了一个茬，攻击他在战场上坐轿子，贪图享受，贪生怕死。事实上，陈诚只是病了，即便坐了一两回轿子，也是有情可原的。 作为一个时期国民党的“二号人物”，何应钦一度野心不小，对蒋在政治上很迟钝，且有拆台的时候，老蒋第一次下野，就是他与桂系李白联手逼宫的结果，也就是从这个时候起，老蒋对他有了防范打压之心。 1928年春天，老蒋复出，第一件事就是免掉何应钦第一路总指挥的职务，让其只担任没有兵权的参谋长，而对忠于自己的陈诚，则立即提拔为海陆空总司令部警备司令。 何应钦因此丢了面子，不久便借编遣的借口耍阴招，撤销了海陆空警备司令部，直接端了陈诚的“老窝”。 陈诚在老蒋手底下能发迹，有一个很重要的原因，在老蒋面前，他表忠心，非常策略，往往能打动老蒋。这次就是一个典型，当他的司令部被撤销之后，他让总务处长霍揆章拿出警备司令部的全部积存款项，一分不留，全部上缴，此举让老蒋倍感欣慰，于是带着栽培之心，先将其调任第11师任副师长，不久又暗中支持其挤走了师长曹万顺。 拿下第11师，是陈诚发迹的真正开端，从此他不仅有了本钱，而且赢得了老蒋的绝对信任。 在与何应钦的关系上，以前是何应钦有意针对打压他，自此之后，则是他与何应钦互相攻讦，一为私人恩怨，二因政治利益使然，何是受猜忌的二号，陈是待培养的二号，他们之间的矛盾与争斗不可调和。 1930年中原大战，团长刘天铎因为阵地失守，陈诚要军法从事。 部下劝陈诚，此人是刘峙侄儿，军政部长何应钦的亲信，最好还是先打个招呼吧。 陈诚听了，不以为然地说：“莫说是何部长的亲信，就是何部长的亲儿子，我也照杀不误。” 说罢，陈诚命人就地枪毙了刘天铎。 陈诚之所以敢向何应钦叫板，一则他深知老蒋不喜此人；二则他对何应钦的能力、性格，很是不屑，觉得他是旧军阀，庸官，早已不适应时代的需要。 陈诚对何应钦有句流传很广的评语：何应钦就是个“烂好人”。 1940年因宜昌战役失利遭到何应钦暗算之后，陈诚曾猛烈抨击何应钦把持的军政部，贪腐无能，专用一班落伍军人，误人误国。 但是，因为资历老，在军政部经营日久，何应钦对陈诚的掣肘，很多时候还是令陈十分难受。 1943年初，老蒋有意让陈诚出任中国远征军司令长官，负责主持滇缅地区中国军队的整训和对日作战。 何应钦不阴不阳地说，如果不进攻，则陈诚不必去，以免牵动太大，我看从卫立煌、商震、张发奎三人中，选一人就行了。 老蒋知道何应钦对陈诚别有用心，没有理睬他的建议，但两人的冲突并没有就此消解。 当时，陈诚的嫡系部队黄维的第五十四军被划归何派的关麟征集团军。陈诚赴任远征军司令不久，黄维就与关麟征就五十四军的军粮、军需及军长问题发生了针锋相对的冲突，最终，黄维因触怒了何应钦，惨被调走。 1943年6月，从远征军职位紧急返回湖北救急的陈诚，在鄂西会战中取得不错的战绩，但想到何应钦时时处处的掣肘，他还是有些忧心忡忡。 陈诚曾对左右心腹说：“今虽获得胜利，然仍不胜恐惧，概以如何应钦之流负责一日，即国家之危险始终不能解决也。尤其联想今后对于远征军之责任重大，更不知何等如何阻挠也。” 陈诚此言，虽有污化何应钦之嫌，但无形当中也道出一个事实，何应钦把持军政部14年，实力还是不容小觑的。 事实上，陈诚的担忧很快就成了现实。 陈诚返回远征军司令部不久，何派将领关麟征、杜聿明等人即因陈诚的大力整顿，而愈生不满，关麟征甚至公然向陈诚叫板：“谁报告不吃空饷是欺骗长官”。 1943年10月，因诸多不顺，何应钦阻挠，陈诚旧病复发，郁闷地离开了远征军。 到了1944年，因为抗战大局将定，陈诚终于迎来后来居上的机会。 这一年，老蒋有意让何应钦辞去军政部长，何应钦躲不过，推荐了三个人选：顾祝同、钱大钧、陈继承，然而，老蒋的回复却很微妙：辞修如何？ 何应钦无奈，只好主动推荐陈诚。 对此，何应钦私下愤愤不平地说，陈诚算什么东西，我当军长时他还只是个小连长，走着瞧吧！ 然而，牢骚终归是牢骚。 从那以后，何应钦彻底失势了，1948年虽然中途出来打过几天酱油，终归是没名堂，而陈诚却成了大权在握的二号人物。 不过还好，陈诚对宿敌还是有胸怀的，败逃到台湾后，他与何应钦，最终选择了相逢一笑泯恩仇。
